Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de la disfunción de neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular,

demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva, que comprende los siguientes ingredientes (A) y (B):

Ingrediente (A)

un derivado de éter de alquilo representado por medio de la fórmula siguiente:

en la que

(R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo carboxilo, grupo aminocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo fenilo y grupo piridilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre grupo fenilo sustituido de manera opcional con un átomo de halógeno, grupo alcoxi o grupo nitro, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo alquilamino y grupo alquinilo;

R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo;

m es 1; y

n representa un número entero de 2 ó 3;) o

(R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo o grupo fenilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 o R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, grupo amino protegido de manera opcional y un grupo alquilamino; o

R3 y R4 representa un anillo azetidina, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piperazina o un anillo morfolina que está formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 se encuentran unidos, pudiendo estar sustituido dicho anillo con al menos un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo carboxilo protegido de manera opcional, grupo amino protegido de manera opcional, grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilo C1-6, grupo cicloalquilo, grupo alquilo C1-6-ar;

m es 1; y

n representa un número entero de 2 ó 3; en el que los grupos protectores para el grupo carboxilo se escogen entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis(p-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2- tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y grupos tercbutilmetoxifenilsililo; el grupo protector para el grupo hidroxilo se escoge entre benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1- dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2- (fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1- naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1- metoxietilmetanosulfonilo, p-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y grupos terc- butilmetoxifenilsililo;

el grupo protector para el grupo amino se escoge entre tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di- y tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, tercamiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1- dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1- adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, 2-nitrofeniltio, 2,4- dinitrofeniltio, metanosulfonilo, p-toluensulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2- hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4- piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2- acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo- 2H-1,3-dioxol-4,1-ilmetilo y grupos trimetilsililo) o una de sus sales.

Ingrediente (B):

Tacrine o Donepezil.

Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para mejorar la función cerebral que contiene un derivado de éter de alquilo y un compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina.

10 Técnica anterior

De manera general se sabe que, en las secuelas de los trastornos cerebrovasculares o de diferentes enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de las neuronas cerebrales y la muerte neuronal cerebral se encuentran en estrecha relación. En particular, en las secuelas de la demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, daños cerebrales isquémicos y en la apoplejía cerebral, aparece deficiencia de memoria provocada por la disfunción de las neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o la muerte neuronal selectiva.

Como fármacos para el tratamiento sintomático de esta deficiencia de memoria, por ejemplo, se usan los compuestos que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina tal como Tacrine, Donepezil y similares.

Por otra parte, la actividad anti-hipóxica se usa para evaluar la actividad neurodegenerativa in vitro, y se informa de que, en los experimentos in vivo, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora muestran el mismo efecto que los anteriores [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol 890, páginas 406-420 1999]. Además, también se presentado que la actividad anti-hipóxica es mostrada por parte de los compuestos que activan las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro y por parte de Tacrine (hidrocloruro de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-9-acridinamina) , que muestran actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina [Jpn. J. Pharmacol, Vol 62, páginas 81-86, 1993].

Por consiguiente, se hace referencia a un trabajo para el estudio de la actividad anti-hipóxica in vivo en forma de método para evaluar los compuestos que presentan uno de los efectos neuroprotectores y el efecto activador de las 30 neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o ambos de estos efectos.

Los derivados de 1, 2-etanol o sus sales descritas en el documento JP-3-232830A y en el documento JP-4-95070A son compuestos útiles como agente de mejora de la función cerebral, y en particular hidrocloruro de (R) -1{benzo[b]tiofen-5-il}-2-[2- (N, N-dietilamino) etoxi]etanol (en lo sucesivo, denominado T-588) es un compuesto 35 preferido. Se ha presentado que T-588 presenta actividad anti-hipóxica y actividad anti-amnésica y favorece la eliminación de acetilcolina en el interior del cerebro (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, página 947, 1995) . También se sabe que T-588 exhibe un efecto protector de la muerte neuronal provocado por la proteína amiloide-beta (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Parte 1, página 228, 1998) y que T-588 exhibe un efecto de incremento de la acción del factor de desarrollo de los nervios (WO 96/12717) . No obstante, no se ha informado nada acerca de la acción de mejora de la función cerebral de T-588 y en particular debido a sustancias químicas y a su método de mejora de la acción anti-hipóxica.

En la actualidad, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora están siendo estudiados desde el punto de vista de la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro o de la muerte 45 neuronal selectiva en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y daños cerebrales isquémicos así como apoplejía cerebral. No obstante, el efecto terapéutico de estos compuestos todavía no se conoce bien. Aunque los fármacos inhibidores de esterasa de acetilcolina tales como Tacrine, Donepezil, Galanthamine y similares se encuentran comercialmente disponibles como fármacos de mejora de la función cerebral incluyendo fármacos para curar la enfermedad de Alzheimer, dichos fármacos presentan problemas desde 50 el punto de vista de reacciones secundarias debido a que algunos de ello presentan toxicidad hepática y algunos otros presentan reacciones secundarios acompañados de la activación de las neuronas de acetilcolina diferentes de las del sistema nervioso central. De este modo, con el fin de aclara la reacción secundaria de los fármacos que inhiben la esterasa de acetilcolina, por ejemplo, se ha probado una combinación de mejorador de metabolismo de circulación cerebral tal como Idebenone y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (JP 10-259126 A) o una 55 combinación de un compuesto que presenta actividad similar a la del factor de desarrollo de nervios (SR57746A) y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (WO 99/25363) , etc.

Divulgación de la invención

60 Tras estudios intensos, los presentes inventores han encontrado que se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica usando Tacrine o Donepezil como compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina en combinación con un derivado de éter alquílico representado por medio de la fórmula [1]:

en la que R1; R2; R3 y R4 m y n se definen en la reivindicación 1; o una de sus sales. Basado en el conocimiento de que la combinación del derivado de éter alquílico de fórmula [1] o una de sus sales y Tacrine o Donepezil como 5 compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina resulta útil como método para mejorar la función cerebral, se ha conseguido la presente invención.

A continuación, se explica con detalle la presente invención.

A menos que se haga referencia a lo contrario, los términos técnicos usados en la memoria descriptiva presentan lossiguientes significados. Ítomos de halógeno significa átomos de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo; grupo alquilo significa un grupo alquilo-C1-12 de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares; grupo alquilo inferior significa una grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares; grupo alcoxi significa un grupo alcoxi C1-12 de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y similares; grupo alquiloxi inferior significa un grupo alquiloxi C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares; grupo cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; grupo alquilo ar-inferior significa grupos alquilo-ar-C1-6 tal como bencilo, difenilmetilo, fenetilo y similares; grupo acilo inferior significa grupos acilo C1-6 tales como formilo, acetilo, etilcarbonilo y similares; El grupo amino cíclico que forman R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos puede estar sustituido con al menos un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo carboxilo protegido de manera opcional, grupo amino protegido de manera opcional, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo acilo inferior, grupo cicloalquilo, grupo alquilo ar-inferior y similares.

El grupo protector del grupo carboxilo se escoge entre grupos alquilo inferiores, concretamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1, 1-dimetilpropilo, butilo y terc-butilo y grupos arilo, concretamente fenilo, naftilo; grupos alquilo arinferiores, concretamente, bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y bis- (p-metoxifenil) metilo; grupos acilo-alquilo inferior, concretamente acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo y p-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno, concretamente 2-tetrahidropiranilo y 2tetrahidrofuranilo; grupos halógeno-alquilo inferior, concretamente 2, 2, 2-tricloroetilo; grupos alquilsililo inferior-alquilo inferior, concretamente 2- (trimetilsilil) etilo; grupos aciloxi-alquilo inferior, concretamente acetoximetilo, propioniloximetilo y pivaloiloximetilo; grupos heterociclo que contiene nitrógeno-alquilo inferior, concretamente ftaloimidometilo, concretamente succinimidometilo; grupos cicloalquilo, concretamente ciclohexilo; grupos alcoxi inferior-alquilo inferior, concretamente metoximetilo, metoxietoximetilo y 2- (tri-metilsilil) etoximetilo; grupos ar-alcoxi inferior-alquilo inferior, concretamente benciloximetilo; grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, concretamente metiltiometilo y 2-metiltiletilo; grupos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de la disfunción de neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva, que comprende los siguientes ingredientes (A) y (B) :

Ingrediente (A)

un derivado de éter de alquilo representado por medio de la fórmula siguiente:

en la que (R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo carboxilo, grupo aminocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo fenilo y grupo piridilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre grupo fenilo sustituido de manera opcional con un átomo de halógeno, grupo alcoxi o grupo nitro, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo alquilamino y grupo alquinilo; R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo;

m es 1; y n representa un número entero de 2 ó 3;) o (R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo o grupo fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 o R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, grupo amino protegido de manera opcional y un grupo alquilamino; o R3 y R4 representa un anillo azetidina, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piperazina o un anillo morfolina que está formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 se encuentran unidos, pudiendo estar sustituido dicho anillo con al menos un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo carboxilo protegido de manera opcional, grupo amino protegido de manera opcional, grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilo C1-6, grupo cicloalquilo, grupo alquilo C1-6-ar; m es 1; y n representa un número entero de 2 ó 3; en el que los grupos protectores para el grupo carboxilo se escogen entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1, 1-dimetilpropilo, butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis (p-metoxifenil) metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2- (trimetilsilil) etilo, acetoximetilo, 45 propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1, 1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y grupos tercbutilmetoxifenilsililo;

50 el grupo protector para el grupo hidroxilo se escoge entre benciloxicarbonilo, 4nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3, 4dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1, 1dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2, 2, 2tricloroetoxicarbonilo, 2, 2, 2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) -etoxicarbonilo, 2

55 (fenilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfonio) etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2, 2, 2-tricloroetoximetilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1metoxietilmetanosulfonilo, p-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y grupos terc

butilmetoxifenilsililo; el grupo protector para el grupo amino se escoge entre tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-y tri-) cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, tercamiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4- (fenilazo) benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1, 1dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, 2-nitrofeniltio, 2, 4dinitrofeniltio, metanosulfonilo, p-toluensulfonilo, N, N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4

piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2acetilciclohexilideno, 3, 3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo2H-1, 3-dioxol-4, 1-ilmetilo y grupos trimetilsililo)

o una de sus sales.

Ingrediente (B) :

Tacrine o Donepezil.

2. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o en la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ingrediente (A) es 1-[3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi]propil]-3azetidinol o una de su sales.

3. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o en la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ingrediente (A) es 2[[3- (2-benzo[b]tiofen-5

iletoxi) propil] (metil) amino]-1-etanol o una de su sales.