COMPLEJOS METÁLICOS DE TEXAFIRINA DE PUREZA ELEVADA.

Composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula 1:

en la que:

M es Gd3+ o Lu3+;

cada X se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por OH -, AcO -, Cl-, Br-, I-, F-, H2PO4-, ClO-, ClO2-, ClO3-, ClO4-, HCO3-, HSO4-, NO3-, N3-, CN -, SCN-y OCN-;

R4 y R7 son C3H6OH;

R5 y R6 son C2H5; R3 y R8 son CH3; 20 R1 y R2 son H, cada x se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por 2, 3, 4, 5 y 6;

y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que cada x es 3 en por lo menos 98, 4% de los compuestos de fórmula 1 en la composición farmacéutica.

Complejos metálicos de texafirina de pureza elevada.

En la presente memoria se dan a conocer complejos de texafirina de pureza elevada, métodos para preparar dichos complejos y la utilización de dichos complejos metálicos de texafirina de pureza elevada para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones, incluyendo el cáncer y la ateroesclerosis.

Antecedentes de la invención El cáncer es una grave amenaza para la sociedad moderna. En todo el mundo se diagnostican más de 10 millones de personas con cáncer cada año y se estima que en 2020 este número habrá crecido a 15 millones de nuevos casos cada año. El cáncer causa seis millones de muertes cada año, es decir el 12% de las muertes en todo el mundo. Las opciones de tratamiento actuales con frecuencia son limitadas pero son muy utilizadas. De los 1, 2 millones de pacientes recién diagnosticados de cáncer en los Estados Unidos cada año, aproximadamente 50% serán tratados con radioterapia como parte del control inicial de la enfermedad. Aproximadamente 150.000 pacientes adicionales con cáncer recurrente podrían recibir radioterapia cada año en los Estados Unidos. Se administra quimioterapia en aproximadamente 350.000 pacientes de cáncer en los Estados Unidos cada año.

Se asocian a la ateroesclerosis unos niveles elevados de colesterol circulante, que pueden resultar en bloqueos potencialmente mortales de vasos sanguíneos al corazón y al cerebro. La angina inestable, el infarto de miocardio (ataque de corazón) y la muerte isquémica súbita siguen siendo la causa principal de morbilidad y mortalidad en las naciones desarrolladas. Las estimaciones actuales indican que 1, 1 millones de personas en los Estados Unidos cada año presentará un ataque coronario nuevo o recurrente y más de 45 por ciento de estos pacientes podría morir a consecuencia del ataque coronario.

Las texafirinas son moléculas pequeñas que presentan una estructura química en forma de anillo que contiene uno de entre varios átomos de metal. Las características físicas y químicas de las moléculas de texafirina están determinadas por las propiedades del anillo y del tipo de átomo de metal insertado en el anillo. Las texafirinas están diseñadas para concentrarse selectivamente en tejido enfermo, tal como células tumorales y placa ateroesclerótica en el interior de vasos sanguíneos. En el interior de las células enfermas, las texafirinas bloquean etapas cruciales del metabolismo celular y alteran los procesos bioenergéticos. Las texafirinas se diseñan para proporcionar un enfoque terapéutico valioso en un amplio rango de enfermedades. Pueden utilizarse para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer, ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares, y potencialmente enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias y VIH/SIDA. El documento US nº 5.801.229-A da a conocer texafirinas para la utilización como sensibilizadores de radiación que resultan particularmente efectivos para el tratamiento de áreas hipóxicas de neoplasmas sólidos.

Sumario de la invención Se dan a conocer en la presente memoria composiciones que comprenden complejos metálicos de texafirina de pureza elevada, en las que la identidad de los sustituyentes en el complejo de texafirina son por lo menos aproximadamente 98% idénticos en todos los complejos de texafirina en una muestra. También se dan a conocer en la presente memoria composiciones que comprenden precursores sintéticos de pureza elevada de complejos de texafirina de pureza elevada. También se dan a conocer en la presente memoria métodos para sintetizar dichos complejos metálicos de texafirina de pureza elevada y dichos precursores de pureza elevada. También se dan a conocer en la presente memoria métodos para pegilar una fracción aromática, en los que la identidad de los sustituyentes poli (etilenglicol) en la fracción aromática son por lo menos aproximadamente 98% idénticos en todas las fracciones aromáticas en una muestra. También se dan a conocer en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden dichos complejos metálicos de texafirina de pureza elevada. También se dan a conocer en la presente memoria métodos para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección en un paciente humano que comprenden la administración en el paciente de una cantidad efectiva de dichos complejos metálicos de texafirina de pureza elevada.

Un primer aspecto dado a conocer en la presente memoria son composiciones de pureza elevada que comprenden un compuesto de fórmula 1,

en la que:

M es un catión metálico trivalente seleccionado de entre el grupo constituido por Gd+3 y Lu+3, cada X se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por OH -, AcO -, Cl-, Br-, I-, F-, H2PO4-, ClO -, ClO2-, ClO3-, ClO4-, HCO3-, HSO4-, NO3-, N3-, CN-, SCN- y OCN -; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, independientemente, H, OH, CnH (2n+1) Oy u OCnH (2n+1) Oy y R1, R2 son, independientemente, H o alquilo C1-C6, en el que por lo menos uno de entre R3, R4, R5, R6, R7 y R8 es CnH (2+1) Oy u OCnH (2n+1) Oy, que presentan por lo menos un sustituyente hidroxilo; n es un número entero positivo entre 1 y 11; y es cero o un número entero positivo inferior o igual a n; cada x se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por 2, 3, 4, 5 y 6; en la que por lo menos aproximadamente 98, 4% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan la misma estructura. En una forma de realización, M es Gd+3. En una forma de realización, R4 y R7 son C3H6OH; R5 y R6 son C2H5; R3 y R8 son CH3; R1 y R2 son H. En una forma de realización, cada x es 3. En una forma de realización, cada X es AcO -. En otra forma de realización, M es Lu+3. En una forma de realización, R4 y R7 son C3H6OH; R5 y R6 son C2H5; R3 y R8 son CH3; R1 y R2 son H. En una forma de realización, cada x es 3. En una forma de realización, cada X es AcO -. En una forma de realización adicional o alternativa, cada X se selecciona de entre el grupo constituido por derivados de sacárido, derivados de colesterol, ácidos PEG, ácidos orgánicos, organosulfatos, organofosfatos, fosfatos o ligandos inorgánicos. En una forma de realización adicional o alternativa, X se deriva de un ácido seleccionado de entre el grupo constituido por ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido metilfosfónico, ácido fenifosfónico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pentanoico, ácido 3, 6, 9-trioxodecanoico, ácido 3, 6dioxoheptanoico, ácido 2, 5-dioxoheptanoico, ácido metilvalérico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 3-fluorobenzoico, ácido 4aminobenzoico, ácido cinámico, ácido mandélico y ácido p-toluenosulfónico.

En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 98, 4% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan el mismo peso molecular, en los que el mismo peso molecular excluye las variaciones isotópicas. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 98, 7% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan el mismo peso molecular, en los que el mismo peso molecular excluye las variaciones isotópicas. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 99% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan el mismo peso molecular, en los que el mismo peso molecular excluye las variaciones isotópicas. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 99, 3% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan el mismo peso molecular, en los que el mismo peso molecular excluye las variaciones isotópicas. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 99, 5% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan el mismo peso molecular, en los que el mismo peso molecular excluye las variaciones isotópicas. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 98, 7% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan la misma estructura. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 99% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan la misma estructura. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 99, 3% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan la misma estructura. En una forma de realización, por lo menos aproximadamente 99, 5% de los compuestos de fórmula 1 en la composición presentan la misma estructura.

1. Composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula 1:

en la que:

M es Gd3+ o Lu3+;

cada X se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por OH -, AcO -, Cl-, Br-, I-, F-, H2PO4-, ClO-, ClO2-, ClO3-, ClO4-, HCO3-, HSO4-, NO3-, N3-, CN -, SCN-y OCN-;

R4 y R7 son C3H6OH; 15 R5 y R6 son C2H5; R3 y R8 son CH3; 20 R1 y R2 son H, cada x se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por 2, 3, 4, 5 y 6; y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que cada x es 3 en por lo menos 98, 4% de los compuestos de 25 fórmula 1 en la composición farmacéutica.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el portador farmacéuticamente aceptable resulta adecuado para la administración parenteral.

30 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que cada X es AcO -.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que cada x es 3 en por lo menos 99, 3% de los compuestos de fórmula 1 en el producto farmacéutico.

35 5. Composición que comprende los compuestos de fórmula 1:

en la que: M es Gd3+ o Lu3+;

cada X se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por OH -, AcO -, Cl-, Br-, I-, F-, H2PO4-, ClO-, ClO2-, ClO3-, ClO4-, HCO3-, HSO4-, NO3-, N3-, CN -, SCN-y OCN-;

R4 y R7 son C3H6OH; R5 y R6 son C2H5; R3 y R8 son CH3;

R1 y R2 son H, cada x se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por 2, 3, 4, 5 y 6;

en la que cada x es 3 en por lo menos 98, 4% de los compuestos de fórmula 1 en la composición.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que cada x es AcO -.

7. Composición según la reivindicación 5, en la que cada x es 3 en por lo menos 99, 3% de los compuestos de 20 fórmula 1 en la composición.

8. Composición según la reivindicación 5, para la utilización en un método para el tratamiento de un cáncer en un ser humano.

9. Composición según la reivindicación 8, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable que resulta adecuado para la administración parenteral.

10. Composición según la reivindicación 8, en la que cada x en la fórmula 1 es AcO -.

11. Composición según la reivindicación 8, en la que cada x es 3 en por lo menos 99, 3% de los compuestos de fórmula 1 en la composición.

12. Composición según la reivindicación 8, en la que el cáncer es el cáncer cerebral metastásico.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para la utilización en el tratamiento de un cáncer en un ser humano.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que el cáncer es el cáncer cerebral metastásico. 40 15. Composición según la reivindicación 13 ó 14, para la administración parenteral.