Un compuesto de fórmula (D) que tiene la estructura:

en la que:

La es CH2, O, NH o S;

Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

Z es C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x, donde x es 1 o 2;

R es H o alquilo C1-C6; y

R7 y R8 son H o tomados conjuntamente forman un enlace;

R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Se describen en la presente memoria compuestos, procedimientos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones para inhibir las actividades tirosina cinasas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tirosina cinasa de Bruton (Btk) , un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas no receptoras, es una enzima señalizadora clave expresada en todos los tipos de células hematopoyéticas excepto linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales. La Btk desempeña un papel esencial en la ruta de señalización de linfocitos B que liga la estimulación del receptor de linfocitos B de superficie celular (BCR) con respuestas intracelulares más adelante.

La Btk es un regulador clave del desarrollo, activación, señalización y supervivencia de linfocitos B (Kurosaki, Curr. Op. Imm., 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr. Op. Imm. 2000, 282-288) . Además, la Btk desempeña un papel en una serie de otras rutas de señalización de células hematopoyéticas, por ejemplo, producción de TNF-a mediada por receptor de tipo Toll (TLR) y por receptor de citocina en macrófagos, señalización de receptor de IgE (FcERI) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptótica de Fas/APO -1 en células linfoides de linaje B y agregación de plaquetas estimulada por colágeno. Véanse, por ejemplo, C. A. Jeffries y col., (2003) , Journal of Biological Chemistr y 278: 26258-26264; N. J. Horwood y col., (2003) , The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; lwaki y col. (2005) , Journal of Biological Chemistr y 280 (48) : 40261-40270; Vassilev y col. (1999) , Journal of Biological Chemistr y 274 (3) : 1646-1656 y Quek y col. (1998) , Current Biology 8 (20) : 1137-1140. Se han dado a conocer algunas pirazolopirimidinas sustituidas como inhibidores de tirosina cinasa en el documento US 2004/006083.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se describen en la presente memoria inhibidores de tirosina cinasa de Bruton (Btk) . Se describen también en la presente memoria inhibidores irreversibles de Btk. Se describen adicionalmente inhibidores irreversibles de Btk que forman un enlace covalente con un residuo de cisteína de Btk. Se describen adicionalmente en la presente memoria inhibidores irreversibles de otras tirosina cinasas, en la que las otras tirosina cinasas comparten homología con Btk al tener un residuo de cisteína (incluyendo un residuo de Cys 481) que puede formar un enlace covalente con el inhibidor irreversible (dichas tirosina cinasas se designan en la presente memoria como "homólogos de cisteína de tirosina cinasa Btk") . Se describen también en la presente memoria procedimientos para la síntesis de dichos inhibidores irreversibles, procedimientos para el uso de dichos inhibidores irreversibles en el tratamiento de enfermedades (incluyendo enfermedades en que la inhibición irreversible de Btk proporciona beneficio terapéutico a un paciente que tiene la enfermedad) . Se describen adicionalmente formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor irreversible de Btk.

Se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula (D) . La fórmula (D) es como sigue:

en la que: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , C (=S) , S (=O) x, OS (=O) x, NHS (=O) x, en que x es 1 o 2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo C2-C6 sustituido; o R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace; R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C4-arilo, alquil C1C4-heteroarilo, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8 o alquil C1-C4-heterocicloalquilo C2-C8; y solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula D, en la que R6 es H y R7 y R8 son H o tomados conjuntamente forman un enlace, son realizaciones de la invención.

Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, La es CH2, O o NH. En otras realizaciones, La es O o NH. En aún otras realizaciones, La es O.

En algunas realizaciones, Ar es un arilo sustituido o no sustituido. En aún otras realizaciones, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras realizaciones, Ar es fenilo.

En algunas realizaciones, x es 2. En aún otras realizaciones, Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , S (=O) x, OS (=O) x o NHS (=O) x. En algunas otras realizaciones, Z es C (=O) , NHC (=O) o S (=O) 2.

Se describen en la presente memoria compuestos en los que R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido y heteroalquilo C1-C4 sustituido; o R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace. En una realización, cada uno de R7 y R8 es H; o R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace.

Se describen en la presente memoria compuestos en los que R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo C1-C8, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquil C1-C4-arilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquil C1-C4cicloalquilo C3-C8 o alquil C1-C4-heterocicloalquilo C2-C8. En algunos casos, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquil C1-C2-N- (alquilo C1-C3) 2, alquil C1C4-arilo, alquil C1-C4-heteroarilo, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8 o alquil C1-C4-heterocicloalquilo C2-C8. En otros ejemplos, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-alquilo C1-C3, -CH2-N- (alquilo C1-C3) 2, alquil C1C4-fenilo o alquil C1-C4-heteroarilo de 5 o 6 miembros. En otros ejemplos, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-alquilo C1-C3, -CH2-alquil C1-C6-amino, alquil C1-C4-fenilo o alquil C1-C4-heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, -CH2-O-alquilo C1-C3, -CH2-N (alquilo C1-C3) 2, alquil C1-C4fenilo o alquil C1-C4-heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, o alquil C1-C4-heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N.

En algunas realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En otras realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros y heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros. En aún otras realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N. En algunas otras realizaciones, Y es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros o un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N. En algunas realizaciones, Y es un anillo cicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o Y es un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros.

Se describe en la presente memoria cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden seleccionarse por un especialista en la materia para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse mediante técnicas conocidas en la materia, así como las expuestas en la presente memoria.

En un aspecto, se proporciona en la presente memoria un compuesto seleccionado de entre: 1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (compuesto 4) ; (E) -1- (3 (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (D) que tiene la estructura:

en la que: La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , C (=S) , S (=O) x, OS (=O) x, NHS (=O) x, donde x es 1 o 2; R es H o alquilo C1-C6; y R7 y R8 son H o tomados conjuntamente forman un enlace; R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que La es O y Ar es fenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Z es C (=O) , NHC (=O) o S (=O) 2.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Y es un anillo cicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; o Y es un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros.

25 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Y es un anillo de ciclohexilo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el anillo heterocicloalquilo de 6 miembros es un anillo de piperidina.

30 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el anillo heterocicloalquilo de 5 miembros es un anillo de pirrolidina.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Y es un grupo alquilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Y es un grupo etileno opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto seleccionado de entre:

1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-in-1-ona; N- ( (1s, 4s) -4- (4-amino-3 (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) ciclohexil) propiolamida; 1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-1-il) pirrolidin-1-il) prop-2-in-1-ona; 1- (4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) piperidin1-il) prop-2-in-1-ona; N- (2- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) etil) propiolamida; N- (2- (4-amino-3 (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) etil) -N-metilpropiolamida; 1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H

45 pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona; 1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin1-il) piperidin-1-il) sulfonileteno; 1- (4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en1-ona; N- ( (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) ciclohexil) acrilamida; 1- ( (R) -3- (4-amino3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) pirrolidin-1-il) prop-2-en-1-ona; 1- ( (S) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) pirrolidin-1-il) prop-2-en-1-ona; 1- ( (R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-1-il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona; 1- ( (S) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1

il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona; N- ( ( (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1

il) ciclohexil) acrilamida; N- ( (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1

il) ciclohexil) etenosulfonamida; 1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) pirrolidin-1-il) prop-2-en

1. ona; 3- (4-fenoxifenil) -1- (1- (vinilsulfonil) pirrolidin-3-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 3- (4-fenoxifenil) -1- (1

(vinilsulfonil) piperidin-4-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (2- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-1-il) etil) -N-metilacrilamida; N- (2- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) etil) acrilamida; 10 N- (2- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) etil) etenosulfonamida y N- (2- (4-amino-3- (4-fenoxifenil)

1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) etil) -N-metiletenosulfonamida.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Una tirosina cinasa inhibida que comprende una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina

en la que:

Laes CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , C (=S) , S (=O) x, OS (=O) x, NHS (=O) x, donde x es 1 o 2;

R es H o alquilo C1-C6; o R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace; R6 es H; y indica el punto de unión entre el inhibidor y la tirosina cinasa.

13. La tirosina cinasa inhibida de la reivindicación 12, en la que el inhibidor está unido covalentemente con un residuo de cisteína en la tirosina cinasa.

14. Una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la

reivindicación 1 que forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína de una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina cinasa de Bruton o un homólogo de cisteína de tirosina cinasa Btk para uso para el tratamiento de un cáncer.

15. La composición para uso según la reivindicación 14, en la que el compuesto tiene la siguiente 40 estructura:

en la que La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; Z es C (=O) , OC (=O) , NHC (=O) , C (=S) , S (=O) x, OS (=O) x, NHS (=O) x, donde x es 1 o 2; R es H o alquilo C1-C6; y R7 y R8 son H o tomados conjuntamente forman un enlace;

R6es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto que tiene la fórmula 1- (4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona.

17. Un compuesto que tiene la fórmula N- ( (1s, 4s) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin1-il) ciclohexil) acrilamida.

18. Un compuesto que tiene la fórmula 1- ( (R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-120 il) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona.

19. Un compuesto que tiene la fórmula 1- ( (R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1il) pirrolidin-1-il) prop-2-en-1-ona.