Manufactura, composiciones y usos del modulador del factor de coagulación Vlla.

Una composición en una forma adecuada para administración subcutánea a un mamífero que comprende uncompuesto de la Fórmula I o una sal del mismo disuelto en agua:

**Fórmula**

comprendiendo la solución adicionalmente hidróxido de sodio y trometamina, en donde la composición tiene un pHentre 8.0 y 9.5.

Manufactura, composiciones y usos del modulador del factor de coagulación VIIa Campo de la invención Se describen aquí composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo cáncer y trastornos tromboembólicos inhibiendo el facto de coagulación VIIa y/o el complejo TF: Factor VIIa.

Antecedentes de la invención El papel principal del factor VII (FVII) es iniciar el proceso de coagulación junto con el factor de tejido (TF) . Una vez enlazado al TF, el FVII se activa a FVIIa.

En el cáncer, el complejo TF-FVIIa se encuentra en abundancia en tumores pancreáticos, gástricos, de seno, pulmón, próstata, ováricos y de colon, y dispara una hueste de procesos fisiológicos que facilitan la angiogénesis, el crecimiento tumoral y la invasión. Los inhibidores del factor VIIa bloquean el crecimiento tumoral y la metástasis, tal como ha sido demostrado en modelos animales.

La WO 2005/118554 divulga novedosos inhibidores de los factores VIIa, IXa, Xa, Xia, en particular el Factor VIIa, composiciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores y métodos para utilizar estos inhibidores para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos, cáncer o artritis reumatoide. También se divulgan procesos para preparar estos inhibidores.

La WO 2004/050637 divulga derivados de la 2- (2-hidroxibifenil-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores de Factor VIIa.

Resumen de la invención Se describen aquí composiciones de un compuesto de la Fórmula I disuelto en agua (otros solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables son opcionales) , en las cuales las composiciones tienen un pH entre aproximadamente 8.0 y 9.5. El pH es obtenido opcionalmente por la adición de una base y/o un regulador. Componentes opcionales adicionales en la composición son agentes anticristalización. Tales composiciones están en la forma de una solución acuosa no viscosa en un rango de 15ºC de la temperatura ambiental (o ambiente) , incluyendo un rango de 10ºC de la temperatura ambiente, e incluyendo un rango de 5ºC de la temperatura ambiente. Así, en o alrededor de la temperatura ambiente, tales composiciones son fácilmente administrables por vía subcutánea a un paciente humano, por ejemplo, a través de una aguja de calibre estrecho. Como tales, la viscosidad y pH de la composición es tal que es adecuada para administración subcutánea a un paciente humano sin causar irritación u otros efectos laterales indeseados. En algunas realizaciones, la viscosidad de la composición se incrementa a medida que la temperatura disminuye a partir de la temperatura ambiente. Además, por refrigeración (descrita ampliamente por incluir medios para enfriar la composición) , tales composiciones forman una composición espesada, incluyendo una composición en gel (esto es, viscosidad de al menos 1000 cps; en algunas realizaciones, al menos 2500 cps; en algunas realizaciones, al menos 5000 cps; y en algunas realizaciones, al menos 10000 cps) . En tal forma espesada, la composición es más estable a la degradación que en la forma no espesada, y el compuesto de la Fórmula I permanece disuelto (es decir no precipita o cristaliza desde la solución) . Adicionalmente, al retirar la composición de la refrigeración, la composición reconstituye la solución no espesada en la cual el compuesto de la Fórmula I permanece disuelto (esto es, adecuado para administración subcutánea a través de una aguja de calibre estrecho) . En algunas realizaciones, el batido u otras formas de agitación se utilizan para acelerar esta transición de fase. Además, tales composiciones forman opcionalmente la formulación espesada y la solución no espesada reversiblemente según se requiera ajustando la temperatura de la composición. Como tales, tales composiciones de un compuesto de la Fórmula I requieren su uso como formulaciones administradas por vía subcutánea en o alrededor de la temperatura ambiente a la vez que tienen almacenamiento y estabilidad de largo plazo por refrigeración (en la forma de una solución/gel viscosos no precipitados) .

Se divulgan aquí, en algunas realizaciones, una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo disuelta en agua:

(Fórmula I)

que tiene un pH entre aproximadamente 8.0 y aproximadamente 9.5. La composición comprende adicionalmente una base, una sal de la misma, o combinaciones de los mismos. La base es hidróxido de sodio. La composición comprende adicionalmente un regulador. El regulador es trometamina. En algunas realizaciones, el pH es entre aproximadamente 8.0 y aproximadamente 9.5. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 8.2 y

9.3. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 8.4 y 9.1. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 8.5 y 9.0. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 8.6 y 8.9. En algunas realizaciones, la concentración del compuesto de Fórmula I es superior a aproximadamente 30 mg/mL. En algunas realizaciones, la concentración del compuesto de la Fórmula I es superior a aproximadamente 60 mg/mL. En algunas realizaciones, la concentración del compuesto de la Fórmula I es superior a aproximadamente 90 mg/mL. En algunas realizaciones, la concentración del compuesto de la Fórmula I es aproximadamente 120 mg/mL. La composición puede estar en la forma de una solución. La solución puede ser una solución acuosa. La solución puede tener una viscosidad de menos de 100 cps, un gel, o una solución que tiene una viscosidad superior a 100 cps a aproximadamente 2ºC hasta aproximadamente 8ºC. La composición puede revertirse a una solución no espesada cuando se calienta a una temperatura en exceso de aproximadamente 3ºC a 8ºC. La solución espesada puede ser más resistente a la degradación en comparación con una solución no espesada.

Se describen aquí reguladores farmacéuticamente aceptables los cuales incluyen fosfatos alcalino, o sales de ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos o aminoácidos, citrato, carbonato, acetato, fosfato, trietanolamina, trometamina y glutamato.

Se describe aquí un método para modular una cascada de coagulación, que comprende administrar a un mamífero que así lo requiere una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I disuelta en agua:

(Fórmula I)

y que tiene un pH entre aproximadamente 8.0 y aproximadamente 9.5. La solución puede tener una viscosidad menor de 100 cps, un gel, o una solución que tiene una viscosidad superior a 100 cps. La composición puede comprender adicionalmente una base, una sal de la misma, o combinaciones de las mismas. En algunos casos, la base es hidróxido de sodio. En algunos casos, la composición comprende adicionalmente un regulador. El regulador puede ser fosfatos alcalinos, o sales de ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos o aminoácidos. En algunos casos, el regulador es citrato, carbonato, acetato, fosfato, trietanolamina, trometamina, y glutamato. En algunos casos, el pH está entre aproximadamente 8.0 y aproximadamente 9.5. En algunos casos, el pH está entre aproximadamente 8.2 y

9.3. En algunos casos, el pH está entre aproximadamente 8.4 y 9.1. En algunos casos, el pH está entre aproximadamente 8.5 y 9.0. En algunos casos, el pH está entre aproximadamente 8.6 y 8.9. En algunos casos, la concentración del compuesto de la Fórmula I es superior a aproximadamente 30 mg/ml. En algunos casos, la concentración del compuesto de la Fórmula I es superior a aproximadamente 60 mg/ml. En algunos casos, la

concentración del compuesto de la Fórmula I es superior a aproximadamente 90 mg/ml. En algunos casos, la concentración del compuesto de la Fórmula I es aproximadamente 120 mg/ml. La composición puede estar en la forma de una solución. En algunos casos, la solución es una solución acuosa. La solución puede tener una viscosidad de menos de 100 cps, un gel o una solución que tiene una viscosidad superior a 100 cps. a aproximadamente 2ºC hasta aproximadamente 8ºC. En algunos casos, la composición se revierte a una solución no espesada cuando se calienta a una temperatura en exceso de aproximadamente 3ºC hasta 8ºC. En algunos casos, la solución espesada es más resistente a la degradación en comparación con la solución de no espesada. El compuesto de la Fórmula I puede ser administrado por vía subcutánea. La administración subcutánea puede ser lograda por medio de una jeringa. En algunos casos, el calibre de la aguja en la jeringa está entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. En algunos casos, el método comprende adicionalmente administrar terapia de radiación al mamífero. El método puede comprender adicionalmente administrar un agente quimioterapéutico adicional al mamífero. En algunos casos,... [Seguir leyendo]

1. Una composición en una forma adecuada para administración subcutánea a un mamífero que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo disuelto en agua:

(Fórmula I)

comprendiendo la solución adicionalmente hidróxido de sodio y trometamina, en donde la composición tiene un pH entre 8.0 y 9.5.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el pH está entre 8.2 y 9.3.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el pH está entre 8.5 y 9.0.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración del compuesto de la Fórmula I o la sal del mismo es superior a 30 mg/ml.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración del compuesto de la Fórmula I o la sal del mismo es superior a 120 mg/ml.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para uso en el tratamiento de un cáncer, un 15 trastorno tromboembólico o un cáncer y un trastorno tromboembólico en un mamífero.

7. La composición de la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y melanoma.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición está en la forma

adecuada para administración subcutánea al mamífero, en donde la administración subcutánea se logra por medio 20 de una jeringa y el calibre de la aguja de la jeringa está entre 20 y 30.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico además de la composición que comprende el compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo.

10. Un dispositivo para administrar una composición en una forma adecuada para administración subcutánea a un mamífero que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo disueltos en agua:

(Fórmula I)

Comprendiendo la composición adicionalmente hidróxido de sodio y trometamina, en donde la composición tiene un pH entre 8.0 y 9.5 y en donde el dispositivo comprende una jeringa.

11. El dispositivo de la reivindicación 10, en donde:

el calibre de la aguja de la jeringa está entre 20 y 30 y la concentración del compuesto de la Fórmula I o una sal del 5 mismo es superior a 30 mg/ml.

12. Dispositivo de la reivindicación 11, en donde:

el calibre de la aguja de la jeringa está entre 20 y 30 y la concentración del compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo es superior a 120 mg/ml.

13. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el pH está entre 8.2 y 9.3. 10 14. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el pH está entre 8.5 y 9.0.