Método para usar los inhibidores de la histona deacetilasa y monitorear biomarcadores en la terapia de combinación.

Un inhibidor de la histona deacetilasa que inhibe la actividad de RAD51 o interrumpe la formación de los focos de RAD51,

para el uso en a método de tratar un cáncer asociada con un defecto en unión de los extremos no homólogos del ADN, cuyo método comprende (a) administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de el inhibidor de la histona deacetilasa, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un tratamiento capaz de dañar el ADN celular seleccionado de (i) un agente anticancerígeno, o (ii) radioterapia.

Método para usar los inhibidores de la histona deacetilasa y monitorear biomarcadores en la terapia de combinación

Referencia cruzada con aplicaciones relacionadas

Antecedentes

El daño del ADN causa inestabilidad cromosómica, oncogénesis, muerte celular, y disfunción severa de las células. El sistema de reparación del ADN es crucialmente importante para la supervivencia de las células vivas. Los dos mayores mecanismos de reparación del ADN involucrados en la reparación de las interrupciones del ADN bicatenario son la recombinación homologa (HR) y la unión de los extremos no homólogos (NHEJ). El gen RAD51 eucariótico en un ortólogo de RecA de Escheríchia coli, y la proteína RAD51 producto del gen juega un papel central en la recombinación homologa. Muchos tratamientos terapéuticos, tales como los agentes anticancerígenos, ejercen sus efectos terapéuticos a través de su capacidad de producir daño del ADN a las células. Si las células, tales como las células de cáncer, tienen los mecanismos de reparación del ADN activos, los efectos terapéuticos de tales tratamientos pueden comprometerse y pueden necesitarse dosis altas para lograr los efectos terapéuticos deseados.

Chinnaiyal y otros, International Journal of Radiation, 62, 223-229 (25) describieron la modulación de la respuesta a la radiación por inhibición de la histona deacetilasa. Raderschall y otros, Cáncer Research, 62, 219-225 (22) describieron niveles elevados de la proteína de recombinación RAD51 en ciertas células tumorales. El documento WO 24/92115A2 describe el uso de ciertos inhibidores de la histona deacetilasa en el tratamiento de ciertos cánceres.

Breve descripción de la invención

Esta invención se relaciona con un inhibidor de la histona deacetilasa que inhibe la actividad de RAD51 o interrumpe la formación de los focos de RAD51, para el uso en un método para tratar un cáncer asociado con un defecto en la unión de los extremos no homólogos del ADN, cuyo método comprende (a) administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la histona deacetilasa, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un tratamiento capaz de dañar el ADN celular seleccionado de (i) un agente anticancerígeno, o (ii) radioterapia.

En la presente se describen métodos para usar al menos un inhibidor de la histona deacetilasa para disminuir la actividad de reparación del ADN celular. Se describen además en la presente métodos para monitorear la disminución de la actividad de reparación del ADN celular usando al menos un biomarcador.

En la presente se describen métodos de tratamiento de cáncer mediante el uso de al menos un inhibidor de la histona deacetilasa para disminuir la actividad de reparación del ADN celular en terapia de combinación. Se describen métodos de terapia de combinación donde al menos un inhibidor de la histona deacetilasa interfiere con un mecanismo de reparación del ADN que involucra la RAD51. Se describen además métodos para pronosticar el periodo de tiempo entre la administración de al menos un inhibidor de la histona deacetilasa y una segunda administración de al menos otro tratamiento terapéutico. En la presente se describen además composiciones farmacéuticas para la terapia de combinación.

En la presente se describen métodos para tratar enfermedades, trastornos, o afecciones asociadas con un defecto en la unión de los extremos no homólogos del ADN, que comprenden:

(a) administrar a un paciente humano que tiene una enfermedad, trastorno, o afección asociada con un defecto en la unión de los extremos no homólogos del ADN, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente que inhibe la actividad de RAD51, interrumpe la formación de los focos de RAD51, o interrumpe el ensamblaje de un complejo de reparación funcional para la recombinación homologa del ADN; y

(b) administrar al paciente humano un tratamiento capaz de dañar el ADN celular.

En otro caso, el agente interrumpe el ensamblaje de un complejo de reparación funcional para la recombinación homologa del ADN. En otro caso, el agente que inhibe la actividad de RAD51 reduce los niveles celulares de RAD51. En otro caso, el agente que interrumpe el ensamblaje de un complejo de reparación funcional para la recombinación homologa del ADN es una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de la histona deacetilasa, o su derivado farmacéuticamente

aceptable.

En otro caso, el agente que interrumpe la formación de los focos de RAD51 es una cantidad terapéuticamente eficaz de al

menos un inhibidor de la histona deacetilasa, o su derivado farmacéuticamente aceptable. En otro caso, en defecto en la unión de los extremos no homólogos del ADN comprende un defecto en un gen seleccionado del grupo que consiste en: Ku7, Ku8, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRE1C, y XLF. En otro caso, la enfermedad, trastorno, o afección es cáncer. En otro caso, la enfermedad, trastorno, o afección es seleccionada de linfoma de Burkitt, leucemia mielógena crónica, y linfoma de células B. En otro caso, el agente para dañar el ADN se administra cuando la expresión de RAD51 está dentro de un intervalo predeterminado. En otro caso, la cantidad terapéuticamente eficaz del al menos un inhibidor de la histona deacetilasa es de aproximadamente.2 mg a aproximadamente 2 mg.

En otro caso, el intervalo predeterminado del nivel de expresión de RAD51 es menor que aproximadamente 7% en comparación con el nivel de expresión de RAD51 antes de la administración del al menos un inhibidor de la histona deacetilasa. En otro caso, el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas colorrectales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga urinaria, carcinomas gástricos, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de páncreas, tumores de células germinales, tumores de mastocitos, neuroblastoma, mastocitosis, cánceres testiculares, glioblastomas, astrocitomas, linfomas, melanomas, mielomas, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), síndrome mielodisplásico, y leucemia mielógena crónica.

En otro caso, el tratamiento capaz de dañar el ADN celular comprende radioterapia, o la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un agente anticancerígeno, un esquema de combinación para la terapia del cáncer, o cualquier combinación de éstos. En otro caso, el tratamiento capaz de dañar el ADN celular es la radioterapia o una administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la topoisomerasa, interaccionadores de tubulina, agentes de interacción con el ADN, agentes alquilatantes del ADN, y complejos de platino.

En otro caso, el tratamiento capaz de dañar el ADN celular comprende radioterapia. En otro caso, el agente anticancerígeno comprende agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, mostazas de nitrógeno, nitroso ureas, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y vía de señalización de la supervivencia, agentes de inducción de la apoptosis, agentes que interfieren con el control del ciclo celular, bifosfonatos, o cualquier combinación de éstos.

En la presente se describen métodos para tratar el cáncer, que comprenden:

(a) administrar a un paciente humano que tiene cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de

la histona deacetilasa, o su derivado farmacéuticamente aceptable; y

(b) administrar al menos otro tratamiento anticancerígeno cuando el nivel de expresión de un biomarcador

predeterminado está dentro de un intervalo predeterminado.

En otro caso, el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas colorrectales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga urinaria, carcinomas gástricos, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de páncreas, tumores de células germinales, tumores de mastocitos, neuroblastoma, mastocitosis, cáncer testicular, glioblastomas, astrocitomas, linfomas, melanoma, mielomas, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), síndrome mielodisplásico, y leucemia mielógena crónica.

En otro caso, el cáncer está asociado con un defecto en la unión... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la histona deacetilasa que inhibe la actividad de RAD51 o interrumpe la formación de los focos de RAD51, para el uso en a método de tratar un cáncer asociada con un defecto en unión de los extremos no homólogos del ADN, cuyo método comprende (a) administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de el inhibidor de la histona deacetilasa, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un tratamiento capaz de dañar el ADN celular seleccionado de (i) un agente anticancerígeno, o (ii) radioterapia.

2. El agente y el tratamiento de la reivindicación 1, en donde el cáncer se identifica como que está asociado con un defecto en la unión de los extremos no homólogos que comprende un defecto en un gen seleccionado del grupo que consiste en: Ku7, Ku8, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRE1C, y XLF.

3. El agente y el tratamiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la histona deacetilasa tiene la estructura de la Fórmula (I):

Fórmula (I)

en donde:

R1 es hidrógeno o alquilo;

X es -O-, -NR2-, o -S()n donde n es -2 y R2 es hidrógeno o alquilo;

Y es alquileno opcionalmente sustituido con cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquisulfonilo, fenilalquiltio opcionalmente sustituido, fenilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, hidroxi, o fenoxi opcionalmente sustituido;

Ar1 es fenileno o heteroarileno en donde dicho Ar1 es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, o haloalquilo;

R3 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o fenilo opcionalmente sustituido; y

Ar2 es arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo;

y estereoisómeros individuales, isómeros geométricos individuales, o mezcla de estos; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

4. El agente y el tratamiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde el inhibidor de la histona deacetilasa es 3-((dimetilamino)metil)-N-(2-(4-(hidroxicarbamoil)fenoxi)etil)benzofuran-2-carboxamida.

5. El agente y el tratamiento de la reivindicación 1, en donde el agente anticancerígeno es seleccionado de agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la proteína prenil-transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, mostazas de nitrógeno, nitroso ureas, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y vía de señalización de la supervivencia, agentes de inducción de la apoptosis, agentes que interfieren con el control del ciclo celular, bifosfonatos, o cualquier combinación de éstos.

6. El agente y el tratamiento de las reivindicaciones 1-5, en donde el cáncer es: cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas colorrectales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de ovario, mamas, cáncer cérvico uterino, cáncer de vejiga urinaria, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de páncreas, tumor de células germinales, tumores de mastocitos, neuroblastoma, mastocitosis, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, linfomas, melanoma, mielomas, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, linfoma de Burkitt, leucemia mielógena crónica, linfoma de células B, o combinaciones de estos.

7. El agente y el tratamiento de las reivindicaciones 1-5, en donde el cáncer es linfoma de Burkitt, leucemia mielógena crónica o linfoma de células B.

8.

El agente y el tratamiento de las reivindicaciones 1-5, en donde el cáncer es linfoma no Hodgkins.