Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R es alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o un resto elegido entre:

en los que

cada Ra es con independencia H, alquilo inferior, OH o hidroxi-alquilo inferior;

cada Rb es con independencia H, alquilo inferior, halógeno, nitro o halo-alquilo inferior;

p es el número 1, 2, 3 ó 4;

X es O, CR4R5, C(=O) o S(O)x;

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o NH2;

cada uno de R3 es con independencia halógeno, -NO2, alquilo inferior, -CN, -OR7, -NR8R9, -C(O)-R7, -O-C(O)- R7, -CF3, -CHF2, -SO2-R10, o dos de R3 forman alquileno-dioxi;

R4 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano, -(CH2)nOR7, -(CH2)nNR8R9, -(CH2)n-C(O)-NR8R9, -(CH2)n-OC(O)-NR8R9, -(CH2)n-C(O)-OR7; -NR7-SO2-R10, -(CH2)n-NR8-C(O)-R11 o -(CH2)n-NR8-C(O)-OR620 ;

R5 es hidrógeno o alquilo;

o R4 y R5 juntos forman alquileno-dioxi;

R6 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo o -NR8R9;

R10 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo o -NR8R9;

R11 es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o (heterociclil)alquilo;

R2 y R7 son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo inferior;

R8 es hidrógeno, alquilo inferior, o acilo;

R9 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo;

o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, opcionalmente sustituido por OH, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o acilo;

cada uno de m y x es con independencia un número entero de 0 a 2;

Y es hidrógeno, -(CH2)n-OR7, -(CH2)n-C(O)-R7 o -(CH2)n-C(O)-OR7;

cada uno de y y z es con independencia el número 0 ó 1; y

n es un número entero de 0 a 4, y alquilo inferior se refiere

a un grupo de alquilo con uno a seis átomos de carbono

.

Benzotriazol como moduladores de quinasas La presente invención se refiere a un método para modular quinasas c-Jun-N-terminales (JNK) y quinasas dependientes de ciclina (CDK) y un método para tratar un sujeto que sufre una enfermedad o estado patológico, que puede aliviarse mediante la modulación de las JNK o CDK con compuestos heterocíclicos, más en concreto con derivados del benzotriazol. La invención se refiere además a nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto.

Las quinasas c-Jun-N-terminales (JNK) forman parte del grupo de las proteína-quinasas activadas con mitógeno junto con la p38 y las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) . Se han identificado tres genes distintos (jnk1, jnk2 y jnk3) que codifican a 10 variantes de empalme (Y.T. Ip y R.J. Davis, Curr. Opin. Cell Biol. 10, 205-19, 1998) . La JNK1 y JNK2 se expresan en una gran variedad de tejidos, mientras que la JNK3 se expresa principalmente en neuronas y en menor grado en el corazón y los testículos (D.D. Yang y col., Nature 389, 865-70, 1997) . Los componentes del grupo JNK se activan por acción de citocinas pro-inflamatorias, como son el factor a de necrosis tumoral (TNF-a) y la interleucina-1Ã? (IL-1Ã?) , así como el estrés de origen ambiental. La activación de las JNK está mediada por quinasas situadas en posición ascendente (upstream) , la MKK4 y la MKK7, mediante la fosforilación dual de la Thr-183 y Tyr-185 (B. Derijard y col., Cell 76, 1025-37, 1994) . Se ha constatado que la MKK4 y la MMK7 pueden activarse con diversas quinasas situadas en posición ascendente (upstream) , incluidas la MEKK1 y la MEKK4, en función de los estímulos externos y del contexto celular (D. Boyle y col., La artritis Rheum. 48, 245024, 2003) . La especificidad de la señalización de la JNK se logra formando un complejo de señalización específico de la JNK que contiene múltiples componentes de la cascada de quinasas empleando proteínas de andamio llamadas proteínas de interacción con JNK (J. Yasuda y col., Mol. Cell. Biol. 19, 7245-54, 1999) . Se ha constatado que las JNK desempeñan un papel importante en la inflamación, las funciones de las células T, la apóptosis y la supervivencia celular por fosforilación de sustratos específicos, incluidos los factores de transcripción, como son el c-Jun, el componente del grupo de las proteínas-1 activadoras (AP1) y del ATF2, así como factores que no son de transcripción, por ejemplo el IRS-1 y Bcl-2 (A.M. Manning y R.J. Davis, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 554-65, 2003) . Se cree que la sobre-activación de las JNK es un mecanismo importante en las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas así como en el cáncer.

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones. Además del hinchamiento de las articulaciones y del color causado por el proceso inflamatorio, la mayoría de pacientes de RA acaban desarrollando una lesión articular debilitadora y la deformación articular. Varios grupos de indicios farmacológicos y genéticos poderosos obtenidos en modelos celulares y animales sugieren con fuerza la relevancia y la importancia de las JNK activadas en la patogénesis de la RA. En primer lugar, se ha detectado una activación anormal de las JNK en las articulaciones artríticas humanas de pacientes de RA (G. Schett y col., La artritis Rheum. 43, 2501-12, 2000) y en articulaciones artríticas de roedores en modelos animales de artritis (Z. Han y col., J. Clin. Invest. 108, 73-81, 2001) . Además, la inhibición de la activación de las JNK con inhibidores selectivos de JNK bloquea a las citocinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos, macrófagos y linfocitos humanos (Z. Han y col., lugar citado, 2001) . Es importante destacar que la administración de inhibidores selectivos de JNK en ratas con artritis de adyuvante (Z. Han y col., lugar citado, 2001) o en ratones con artritis inducida con colágeno (P. Gaillard y col., J. Med. Chem. 14, 4596-607, 2005) protege eficazmente las articulaciones de la destrucción y reduce de modo significativo el hinchamiento de las garras mediante la inhibición de las citocinas y la expresión de la colagenasa. Además, los ratones deficientes en JNK2 están especialmente protegidos contra la destrucción articular, pero tienen poco efecto en el hinchamiento de las zarpas y en la inflamación del modelo de artritis pasiva inducida con colágeno. Estos estudios indican que la JNK2 es funcionalmente redundante con la JNK1 en lo que respecta a sus roles en la degradación estructural, en la inflamación y en el hinchamiento de las garras. Por lo tanto, la inhibición combinada de las actividades de ambas JNK1 y JNK2 es necesaria para lograr una terapia eficaz contra la RA (Z. Han y col., La artritis Rheum. 46, 818-23, 2002) .

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por una hiper-respuesta bronquial asociada a cambios estructurales de las vías respiratorias (B. Bradley y col., J. Allergy Clin. Immunol. 88, 661-74, 1991) . Se ha observado que este trastorno puede desencadenarse por muchos tipos de células de las vías respiratorias, incluidos los linfocitos T, los eosinófilos, los mastocitos, los neutrófilos y las células epiteliales (J. Bousquet y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, 1720-45, 2000) . Las JNK han emergido como dianas terapéuticas prometedoras para el tratamiento del asma, basado en los recientes estudios de revisión de planteamiento de los modelos celulares y animales empleando inhibidores selectivos de la JNK (K. Blease y col., Expert Opin. Emerg. Drugs 8, 71-81, 2003) . Se ha puesto de manifiesto que los inhibidores de la JNK bloquean de modo significativo la producción de RANTES en células lisas activadas de las vías respiratorias humanas (K. Kujime y col., J. Immunol. 164, 3222-28, 2000) . Lo que es más importante, se ha observado que los inhibidores de JNK tienen buena eficacia en modelos crónicos de ratas y ratones por su capacidad de reducir la infiltración celular, la inflamación, la hiper-respuesta, la proliferación de células de músculo liso y la producción de IgE (P. Nath y col., Eur. J. Pharmacol. 506, 273-83, 2005; P. Eynott y col., Br. J. Pharmacol. 140, 1373-80, 2003) . Estas observaciones sugieren una rol importante de las JNK en la inflamación alérgica, en los procesos de remodelación de las vías respiratorias asociados con la tendencia a la hiper-respuesta. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de las JNK sea beneficioso para el tratamiento del asma.

La diabetes de tipo 2 es la enfermedad metabólica más grave y predominante, que se caracteriza por la resistencia a la insulina y el desequilibrio en la secreción de insulina como resultado de una inflamación crónica de nivel bajo y un metabolismo anormal de lípidos asociado con un estrés oxidante. Se ha publicado que la actividad de la JNK se eleva de forma anormal en varios tejidos diana diabéticos en condiciones de obesidad y diabetes (J. Hirosumi y col., Nature 420, 333-36, 2002; H. Kaneto, Expert. Opin. Ther. Targets 9, 581-92, 2005) . La activación del mecanismo de la JNK mediante citocinas pro-inflamatorias y estrés oxidante regula de modo negativo la señalización de la insulina a través de la fosforilación del sustrato llamado insulin receptor substrate-1 (IRS-1) en la Ser307, por consiguiente contribuyen a la resistencia a la insulina y a la tolerancia de la glucosa (J. Hirosumi y col., Nature, lugar citado, 2002;

Y. Lee y col., J. Biol. Chem. 278, 2896-902, 2003; Y. Nakatani y col., J. Biol. Chem. 279, 45803-09, 2004) . Se han obtenido indicios genéticos concluyentes de estudios elegantes con modelos animales empleando ratones jnk-/cruzados con ratones genéticamente obesos (ob/ob) o con ratones obesos a raíz de la dieta ingerida. La pérdida de las funciones de la JNK1 (JNK1-/-) , pero no de las JNK2 (jnk2-/-) , protege a los ratones obesos del aumento de peso, aumenta los niveles de estado constante de glucosa en la sangre y disminuye los niveles de insulina en plasma (J. Hirosumi y col., Nature, lugar citado, 2002) . Se han observado además los efectos beneficiosos de un modelo diabético genético (ratones db/db) por administración de un inhibidor de molécula pequeña de la JNK, el CC105 (B. Bennett y col., Curr. Opin. Pharmacol. 3, 420-25, 2003) o un péptido I inhibidor de la JNK (JIP) derivado del dominio de fijación de la JNK de la proteína 1 que interacciona con la JNK (JIP-1) (H. Kaneto y col., Nat. Med. 10, 1128-32, 2004) , incluidos niveles significativamente bajos de glucosa en sangre y altos de insulina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

R

R

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o un resto elegido entre: O

O

a

R

Ra aa

R

R Rb

N

* (Rb)

NN

*

pm p

RbN O Rb N N*

* NNO O

p

p

, , , , Ra Yy

N

N N *

pX

N

()

Rb z

y , en los que cada Ra es con independencia H, alquilo inferior, OH o hidroxi-alquilo inferior;

cada Rb es con independencia H, alquilo inferior, halógeno, nitro o halo-alquilo inferior;

p es el número 1, 2, 3 ó 4;

X es O, CR4R5, C (=O) o S (O) x;

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o NH2;

cada uno de R3 es con independencia halógeno, -NO2, alquilo inferior, -CN, -OR7, -NR8R9, -C (O) -R7, -O-C (O) -

R7, -CF3, -CHF2, -SO2-R10, o dos de R3 forman alquileno-dioxi;

R4 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano, - (CH2) nOR7, - (CH2) nNR8R9, - (CH2) n-C (O) -NR8R9, - (CH2) n-OC (O) -NR8R9,

- (CH2) n-C (O) -OR7; -NR7-SO2-R10, - (CH2) n-NR8-C (O) -R11 o - (CH2) n-NR8-C (O) -OR6;

R5 es hidrógeno o alquilo;

o R4 y R5 juntos forman alquileno-dioxi; R6 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo o -NR8R9; R10es alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo o -NR8R9; R11es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o (heterociclil) alquilo; R2 y R7 son con independencia entre sí hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, o acilo; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo;

o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, opcionalmente sustituido por OH, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o acilo; cada uno de m y x es con independencia un número entero de 0 a 2; Y es hidrógeno, - (CH2) n-OR7, - (CH2) n-C (O) -R7 o - (CH2) n-C (O) -OR7; cada uno de y y z es con independencia el número 0 ó 1; y n es un número entero de 0 a 4, y alquilo inferior se refiere a un grupo de alquilo con uno a seis átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno o metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es el número 0.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CR4R5.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R5 es hidrógeno o metilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que z es el número 1 y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano, - (CH2) nOR7 o - (CH2) nNR8R9, o R4 y R5 forman, juntos, un alquileno-dioxi.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que z es el número 1 y R4 es - (CH2) n-NR8-C (O) -R11, en el que n, R8 y 5 R11 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

9. El compuesto de la reivindicación 5, en el que z es el número 1 y R4 es - (CH2) n-C (O) -NR8R9.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que z es el número 1 y X es O, C (=O) o -SO2. 10

11. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es Yy X () z

, z es el número 1 y X es O o CR4R5.

R3

(Ia)

que consiste en un paso de reacción de los compuestos de la fórmula (II) ,

20 (II)

o de compuestos de la fórmula (III) , R3

(III)

con RNH2, 25 en las que R, R1 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 e Y es Cl o SMe y Z es MeSO2 o Cl.

13. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso como sustancias terapéuticas.

15. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de trastornos mediados por la quinasa c-Jun N-terminal.