Anticuerpos que reaccionan frente a GPR64 y utilización de los mismos.
Anticuerpo que se une al mismo epitope de un polipéptido GPR64 como un GPR64-18,
donde el GPR64-18 comprende la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO:17 y la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO:18.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/040820.
Solicitante: Abbott Biotherapeutics Corp.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1500 SEAPORT BOULEVARD REDWOOD CITY, CA 94063 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WANG, QI, BHASKAR,VINAY, LAW,DEBBIE, DUBRIDGE,ROBERT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- C07K16/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C07K16/30 C07K 16/00 […] › de células tumorales.
PDF original: ES-2388280_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Anticuerpos que reaccionan frente a GPR64 y utilización de los mismos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la identificación y generación de anticuerpos que se unen específicamente a proteínas GPR64; y a la utilización de dichos anticuerpos y composiciones que los incluyen en el diagnóstico, la prognosis y la terapia del cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer de ovario es el sexto cáncer más frecuente entre las mujeres, y representa un 5% de todos los cánceres femeninos, siendo la quinta causa de fallecimiento por cáncer entre mujeres. La American Cancer Society predice que habrá aproximadamente 23.100 nuevos casos de cáncer de ovario en este país en el año 2000 y que morirán a causa de esta enfermedad unas 14.000 mujeres. Teniendo en cuenta que muchos cánceres de ovario no pueden detectarse en una fase de desarrollo temprana, representan una proporción desorbitada de los cánceres mortales, siendo los responsables de casi la mitad de los fallecimientos por cáncer del tracto genital femenino, lo que supone más muertes que las causadas por cualquier otro cáncer de los órganos reproductivos.
La mayoría de las pacientes que padecen cáncer epitelial de ovario, la forma predominante, son asintomáticas a lo largo de las fases tempranas de la enfermedad, y suelen tratarse en los estadios III o IV de la enfermedad. Su supervivencia a cinco años es inferior al 25%, encontrándose las menores tasas de supervivencia entre las mujeres afroamericanas. Una minoría de pacientes, a las que se descubrió la enfermedad en un estadio temprano de desarrollo, tienen una supervivencia a cinco años del 80%-90% (Parker, S. L. et. al. Cancer statistics, 1997. CA 1997: 47: 5-27) .
En ausencia de un historial familiar de cáncer de ovario, el riesgo de sufrir cáncer de ovario a lo largo de la vida es de 1/70. Los factores de riesgo incluyen síndromes cancerígenos familiares (un riesgo de hasta el 82% a la edad de 70 en mujeres con síndrome de mama/ovárico hereditario) ; historial familiar (1, 4% de riesgo a lo largo de la vida sin familiares afectadas, 5% con una familiar afectada, 7% con dos familiares afectadas; Kerlikowske, K. et.al. Obstet Gynecol (1992) 80: 700-707) nuliparidad; edad avanzada; obesidad; historial personal de cáncer de mama, endometrio o colorectal; pocos embarazos; o edad avanzada (>35 años) en el primer embarazo. No obstante, el 95% de todos los cánceres de ovario los sufren mujeres sin factores de riesgo. La utilización de contraceptivos hormonales, la ooforectomía, y la esterilización tubárica reducen el riesgo de padecer cáncer de ovario (Kerlikowske,
K. et. al. Obstet Gynecol (1992) 80: 700-707; Grimes, D. A. Am J. Obstet. Gynecol. (1992) 166: 1950-1954; Hankinson, S. E. et. al. (1993) JAMA 270: 2813-2818) no obstante, incluso la ooforectomía bilateral puede no ser completamente efectiva en la prevención del cáncer de ovario.
El tratamiento del cáncer de ovario consiste en gran medida en la ooforectomía quirúrgica, terapia antihormonal y/o quimioterapia. Aunque muchas pacientes de cáncer de ovario reciben un tratamiento eficaz, las actuales terapias pueden conllevar graves efectos secundarios que reducen la calidad de vida. La decisión sobre un tipo de tratamiento específico suele basarse en diversos parámetros prognósticos y marcadores (Fitzgibbons et al., 2000, Arch. Pathol. Lab. Med. 124:966-978; Hamilton and Piccart, 2000, Ann. Oncol. 11:647-663) , incluyendo los marcadores de predisposición genética BRCA-1 y BRCA-2 (Robson, 2000, J. Clin. Oncol. 18:113-118) .
La identificación de nuevas dianas terapéuticas y marcadores diagnósticos es esencial a la hora de mejorar el actual tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario. Los recientes avances conseguidos en el campo de la medicina molecular han aumentado el interés por los antígenos de superficie celular específicos del tumor, que pudiesen servir de dianas en diversas estrategias de inmunoterapia y de fármacos de molécula pequeña. Los antígenos adecuados para las estrategias inmunoterapéuticas deberían estar altamente expresados en los tejidos cancerígenos y, en condiciones ideales, no deberían estar expresados en absoluto en tejidos normales adultos. Sin embargo, podría tolerarse su expresión en tejidos que no resulten críticos para la vida. Entre los ejemplos de dichos antígenos se pueden citar el Her2/neu y el antígeno de las células B CD20. Actualmente se utilizan anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos al Her2/neu (Herceptin® (trastuzumab) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (Ross and Fletcher, 1998, Stem Cells 16:413-428) . Del mismo modo, los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (Rituxin®/rituximab) se utilizan para tratar con eficacia los linfomas no-Hodgkin (Maloney et al., 1997, Blood 90:2188-2195; Leget and Czuczman, 1998, Curr. Opin. Oncol. 10:548-551) .
Se han identificado posibles dianas inmunoterapéuticas para el cáncer de ovario. Una de dichas dianas es la mucina epitelial polimórfica (MUC1) . La MUC1 es una proteína transmembrana que se encuentra presente en la superficie apical de las células epiteliales glandulares. Con frecuencia suele estar sobreexpresada en el cáncer de ovario, presentando generalmente un patrón de glicosilación alterado, constituyendo una molécula distinta desde el punto de vista de los antígenos. Y se encuentra en la fase de los primeros ensayos clínicos como una diana para vacunas (Gílewski et al., 2000, Clin. Cancer Res. 6: 1693-1701; Scholl et al., 2000, J. Immunother. 23:570-580) . La proteína expresada por el tumor suele estar desprendida en la circulación, donde resulta detectable como marcador tumoral, CA 15-3 (Bon et al., 1997, Clin. Chem. 43:585-593) . Sin embargo, muchas pacientes presentan tumores que no expresan ni HER2 ni MUC-1; por lo tanto, es evidente que hay que identificar otras dianas para gestionar las enfermedades localizadas y metastásicas.
Aunque la industria y el mundo académico han identificado nuevas secuencias, no se ha ejercido el mismo esfuerzo a la hora de identificar la función de dichas nuevas secuencias. La elucidación de una función para las nuevas proteínas y compuestos en estados de la enfermedad para la identificación de las dianas terapéuticas y marcadores de diagnóstico resulta esencial a la hora de mejorar los actuales tratamientos de las pacientes con cáncer de ovario. Por consiguiente, en el presente documento se facilita una diana molecular para la intervención terapéutica en cánceres de ovarios y de otro tipo. Adicionalmente, en este documento también se facilita una serie de métodos que pueden emplearse con esta diana en el diagnóstico y la prognosis del cáncer de ovario.
La proteína GPR64 se ha visto implicada en ciertas enfermedades cancerígenas, como el cáncer de ovario, el sarcoma de Ewing y el cáncer de útero. Sería deseable disponer de anticuerpos que resulten útiles para el diagnóstico, la prognosis y el tratamiento eficaz del cáncer, incluyendo el cáncer metastásico. Por consiguiente, en este documento se facilitan composiciones y métodos que pueden utilizarse para el diagnóstico, la prognosis y la terapia de determinados cánceres.
La GPR64 (también denominada en la literatura científica Ovl y ΗΕ6, y a la que en ocasiones se denomina en este documento y en las figuras ΟΑΜ6) receptor huérfano acoplado a proteínas G con un amplio dominio N-terminal extracelular fuertemente glicosilado.
La GPR64 ha sido clonada por Osterhoff et al., (1997, DNA AND CELL BIOLOGY 16:379-389) como un receptor acoplado de la proteína G (GPCR) específico de la epididimis.
Los perfiles de expresión del gen descritos en USSN 10/173, 999, presentada el 17 de junio de 2002 y publicada con el número de publicación US 2004 005563, así como los ejemplos contenidos en este documento, indican que la GPR64 está sobrerregulada en los tejidos con cáncer de ovario, en comparación con los tejidos normales.
Un análisis bioinformático de la secuencia del gen de la GPR64 basado en la información de una base de datos pública sugiere que el producto proteínico contiene una secuencia de señal, un amplio dominio extracelular (619 aminoácidos) y siete dominios de transmembrana, y se ha predicho su localización en la membrana del plasma, funcionando como un receptor acoplado de la proteína G. Esto convierte a la GPR64 en una diana atractiva para los anticuerpos terapéuticos.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Anticuerpo que se une al mismo epitope de un polipéptido GPR64 como un GPR64-18, donde el GPR64-18 comprende la región variable de cadena pesada de SEQ ID ΝΟ:17 y la región variable de cadena ligera de SEQ ID Νo:18.
2. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo comprende una secuencia de región variable de cadena pesada con una homología del 95% o superior con SEQ ID ΝΟ:17 y una secuencia de región variable de cadena ligera con una homología del 95% o superior con SEQ ID ΝΟ:18.
3. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo es GPR64-18.
4. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo se une al polipéptido de la GPR64 con una afinidad de unión de menos de 0.01 μm.
5. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo se conjuga con un grupo efector, donde el grupo efector se selecciona de entre una etiqueta fluorescente, un radioisótopo o un agente citotóxico.
6. Anticuerpo de la reivindicación 5, donde el grupo efector es un agente citotóxico seleccionado de entre el grupo consistente en la cadena A de la difteria, cadena A de la exotoxina, cadena A del ricino, cadena A de la abrina, curcina, crotina, fenomicina, neomicina y auristatina.
7. Anticuerpo de la reivindicación 6, donde el agente citotóxico es la auristatina.
8. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo.
9. Anticuerpo de la reivindicación 8, donde el fragmento de anticuerpo se selecciona de entre el grupo formado por Fab, Fab', F (ab') 2, fragmentos Fv, rlgG, di-anticuerpos de cadena única y anticuerpos multiespecíficos.
10. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado.
11. Anticuerpo de la reivindicación 1, donde el polipéptido GPR64 se encuentra en una célula cancerosa.
12. Composición farmacológica que comprende un excipiente farmacológicamente aceptable y el anticuerpo de la reivindicación 1.
13. Composición farmacológica de la reivindicación 12, en la que el anticuerpo está conjugado con un radioisótopo o un agente citotóxico.
14. Composición farmacológica de la reivindicación 13, donde el agente citotóxico es la auristatina.
15. Composición farmacológica de la reivindicación 12, donde el anticuerpo es un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico o un anticuerpo humanizado.
16. Anticuerpo de la reivindicación 1 para utilizarse con un método de inhibición de la proliferación celular del cáncer de ovario en un paciente.
17. Anticuerpo para utilizarse conforme a la reivindicación 16, donde el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo.
18. Anticuerpo para utilizarse conforme a la reivindicación 17, donde el paciente es un primate.
19. Anticuerpo para utilizarse conforme a la reivindicación 16, donde el paciente está sometido a un régimen terapéutico para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico.
20. Anticuerpo para utilizarse conforme a la reivindicación 16, donde el paciente sufre o se sospecha que sufre cáncer de ovario metastásico.
21. Anticuerpo monoclonal que se une con un GPR64 en una célula tumoral, donde dicho anticuerpo se une a un epitope en una secuencia que va desde el aminoácido 1 hasta el aminoácido 588 de SEQ ID ΝΟ:2 inclusive, con una afinidad de unión inferior a 0, 01 μΜ, donde el anticuerpo comprende una región de cadena variable pesada con una homología del 95% o superior con la secuencia de aminoácido de SEQ ID ΝΟ:17 y una región de cadena variable ligera con una homología del 95% o superior con la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 18.
SECUENCIA DEL NUCLEÓTIDO GPR64 (SEQ ID NO: 1)
Nombre del Gen: Receptor acoplado a la proteína G 64
Número Unigen: Hs.421137
Número de muestreo Sondas: AA435577
Número de muestreo ácido nucleico: NM_005756
Secuencia de codificación.
7. 3117 (las secuencias subrayadas corresponden a los codones inicial y
final)
FIG. 1
SECUENCIA DEL NUCLEÓTIDO GPR64 (SEQ ID NO: 1) Nombre del Gen: Receptor acoplado a la proteína G 64 Número Unigen: Hs.421137 Número de muestreo Proteína: NP_005747.1 Secuencia de la señal: 1-38
Domino GPS.
56. 615 Dominios de transmembran.
62. 646.
66. 682.
68. 710.
73. 755.
78. 805.
82. 850.
85. 880 Localización celular: membrana de plasma
Fig. 1
SECUENCIAS DEL NUCLEÓTIDO Y DEL AMINOÁCIDO DE LOS CLONES DEL ANTICUERPO GPR64 (las regiones CDR aparecen en negrita y subrayadas) SECUENCIAS DEL NUCLEÓTIDO SEQ ID NO: 3: Región de cadena variable pesada del GPR64-1:
SEQ ID NO: 4: Región de cadena variable ligera del GPR64-1:
SEQ ID NO: 5: Región de cadena variable pesada del GPR64-16:
SEQ ID NO: 6: Región de cadena variable ligera del GPR64-16:
Fig. 2
SEQ ID NO: 7: Región de cadena variable pesada del GPR64-18:
SEQ ID NO: 8: Región de cadena variable ligera del GPR64-18:
SEQ ID NO: 9: Región de cadena variable pesada del GPR64-20:
SEQ ID NO: 10: Región de cadena variable ligera del GPR64-20:
SEQ ID NO: 11: Región de cadena variable pesada del GPR64-48:
Fig. 2
SEQ ID NO: 12: Región de cadena variable ligera del GPR64-48:
SECUENCIAS DE AMINOÁCIDOS:
SEQ ID NO: 14: Región de cadena variable ligera del GPR64-1:
SEQ ID NO: 15: Región de cadena variable pesada del GPR64-16:
SEQ ID NO: 16: Región de cadena variable ligera del GPR64-16:
Fig. 2
SEQ ID NO: 19: Región de cadena variable pesada del GPR64-20:
SEQ ID NO: 20: Región de cadena variable ligera del GPR64-20:
SEQ ID NO: 21: Región de cadena variable pesada del GPR64-48:
SEQ ID NO: 22: Región de cadena variable ligera del GPR64-48:
Fig. 2
Días de crecimiento Días de crecimiento
Días de crecimiento 5 Fig. 3 CÉLULAS GPR+ ARN+ ME180 H460 H520 C32 DU145 Expresión FACS + + + + + Efecto MTT + + + -- CÉLULAS GPR64- ARN+ Expresión FACS Efecto MTT ARN+ Expresión FACS Efecto MTT BT474 - - HT1376 ND - MCF7 - - SW780 - + NW231 - - HCT116 ND - H358 - - SW620 ND - CaIu6 - - U87 - - SKOV3 - - A549 - - LnCAP - + A375 - - C8161 - - ES2 - - OV-90 ND - OVCAR3 - - PA-1 ND - 5 Fig. 4 PC3 - - Mab FACS (nM) IHC IF Biacore Isotipo Mab ACS (nM) IHC IF Biacore Isotipo 61a 0.7288 3+ 2+ 1.09E-09 2b 85a 38.2 2+ 2+ 2.78E-09 62a 2.736 2+ 2+ 1.73E-09 2b 86a 97.98 neg 1+ 2a 65a 1.371 2+ 2+ 1.48E-09 2b 87a 77.04 neg - 68a 6.15 2+ 1+ 1 88a 37.51 neg 70a 1.831 3+ 2+ 1.22E-09 2b 89a 107 neg 80a 0.4032 2+ 1+ 1 90a 194.6 2+ 2+ 67a 246.1 2+ - 91a 4.252 3+ 2+ 69a 295.6 neg - 93a 1.269 2+ 1+ 8.01E-09 2a 71a 8.159 2+ - 1 94a 87.84 2+ 2+ 1.66E-07 72a 130.8 neg - 95a 28.81 3+ 2+ 6.29E-10 2b 74a 442.6 2+ - 96a 22.77 2+ - 2a 75a 102.4 2+ 2+ 9.68E-09 97a nd 76a 0.8313 2+ 2+ 1.62E-10 2a 98a 186.1 nd 77a 0.9765 3+ 1+ 2.07E-09 1 99a 10.96 2+ 2+ 6.97E-09 1 78a 8.955 2+ 1+ 4.06E-11 2a 100a 42.1 2+ 2+ 1.81E-09 2a 79a 5.299 3+ 1+ 101a 4.939 3+ 2+ 1.46E-10 2a 81a 0.0585 2+ 1+ 1.38E-08 1 102a 117.2 nd - 1 82a 5.829 2+ 2+ 1.61E-09 103a nd - 2a 83a 124.7 2+ - 79b 3+ 84a 113.6 2+ - 2a 77b nd 18b1 -4.0 2+ 1+ 2.83E-09 1 104 ndFig. 5 OAM6 #101 TIB OAM6 #101 TIB
Cistoade noma Mucinoso
Cistoade noma papilar seroso
Cistoade nocarcinom a papilar Cistoaden oma papilar
Cistoaden oma papilar seroso
Adenocarcinoma 20x
OAM6 #101 4+ 3+ 2+ 1+ +/-neg. Total Metást. Omental -8 .
3. -19/19 Cáncer de ovario 2 1 -2 1 -6/6
5 Fig. 6
Tejidos Normales Páncreas Hígado Músc. Esqu. Adrenal.
OAM6 #101
Corazón Bazo Cerebelo Pulmón
Duodeno Riñón Paratiroides Placenta
20x
Fig. 7
Volúmenes de Tumor por grupo – OAM6 TEI 002
Día de estudio
Fig. 8
OD 490
Fig. 9
mAb-VCAEEnsayo MTT: supervivencia del H460 tras 4 días de tratamiento con ADCs
OAM6-VCAE Abs (lOug/m1)
Día de estudio 5 Fig. 10REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
La lista de referencias citada por el solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden 5 excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citado en la descripción
• US SN10173999 A [0012] • WO 9110741 A [0042]
• US 2004005563 A [0012] • WO 9201047 A [0042]
• US 5807715 A [0040] • EP 0598877 A [0042]
• US 4816567 A [0040] [0041] • US 5413923 A [0042]
• US 4816397 A [0040] • US 5625126 A [0042] [0105]
• US 5530101 A, Queen [0041] • US 5633425 A [0042] [0105]
• US 5585089 A [0041] • US 5569825 A [0042] [0105]
• US 5693761 A [0041] • US 5661016 A [0042] [0105]
• US 5693762 A [0041] • US 5545806 A [0042] [0105]
• US 6180370 B [0041] • US 5814318 A [0042]
• EP 239400 A [0041] • US 5885793 A [0042]
• WO 9109967 A [0041] • US 5916771 A [0042]
• US 5225539 A [0041] • US 5939598 A [0042]
• EP 592106 A [0041] • US 5961955 A [0064]
• EP 519596 A [0041] • US 4675187 A [0067]
• US 5565332 A [0041] • WO 9727212 A [0087]
• US 4444887 A [0042] • WO 9727213 A [0087]
• US 4716111 A [0042] • US 5545807 A [0105]
• WO 9846645 A [0042] • US 4946778 A [0106]
• WO 9850433 A [0042] • US 5132405 A [0106]
• WO 9824893 A [0042] • US 4366241 A [0118]
• WO 9816654 A [0042] • US 4376110 A [0118]
• WO 9634096 A [0042] • US 4517288 A [0118]
• WO 9633735 A [0042] • US 4837168 A [0118]
10 Bibliografía de patentes citada en la descripción
• PARKER, S. L. Cancer statistics, 1997, vol. 47, • GILEWSKI et al. Clin. Cancer Res., 2000, vol. 5-27 [0003] 6, 1693-1701 [0007]
•
70. 707 [0004.
57. 580 [0007]
•
58. 593 vol. 166, 1950-1954 [0004] [0007]
•
37. 389 [0011]
•
96. 978 [0005] Chemical Co, 1994 [0031]
•
64. 663 [0005] 1998 [0031]
•
11. • KOSTELNY et al. J Immunol, 1992, vol. 148, 118 [0005] 1547 [0031]
• ROSS; FLETCHER. Stem Cells, 1998, vol. 16, • PACK; PLUCKTHUN. Biochemistr y , 1992, vol. 413-428 [0006] 31, 1579 [0031]
• MALONEY et al. Blood, 1997, vol. 90, 2188-• GRUBER et al. J Immunol, 1994, 5368 [0031] 2195 [0006] • ZHU et al. Protein Sci, 1997, vol. 6, 781 [0031]
•
54. 551 [0006] [0031]
• MCCARTNEY et al. Protein Eng., 1995, vol. 8, • ADAMS et al. Cancer Res., 1993, vol. 53, 301 [0031] 4026 [0031]
• HUSE et al. Science, 1989, vol. 246, 1275-• NYGREN. J. Histochem. and Cytochem., 1281 [0032] 1982, vol. 30, 407 [0064]
•
54. 546 • HARLOW; LANE. Antibodies, A Laborator y [0032] Manual. 1988 [0076]
•
30. 314 [0032] 2165 [0096]
• HARLOW ; LANE. antibodies: A Laborator y • EVAN et al. Molecular and Cellular Biology, Manual. Cold Spring Harbor Laborator y Press, 1985, vol. 5, 3610-3616 [0096] 1988 [0038] • PABORSKY et al. Protein Engineering, 1990,
44
•
56. 681
• MORRISON. Science, 1985, vol. 229, 12021207 [0040]
•
21. 221
•
19. 202 [0040]
• PADLAN. Mol. Immunol., 1991, vol. 28, 489498 [0041]
•
80. 814 [0041]
•
96. 973 [0041]
•
6. 93 [0042]
•
89. 903 [0043]
• Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology. 1996, vol. 66 [0044]
• KABAT et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest. National Institutes of Health, 1991 [0045]
• SMITH ; WATERMAN. Adv. Appl. Math., 1981, vol. 2, 482 [0052]
• NEEDLEMAN ; WUNSCH. J. Mol. Biol., 1970, vol. 48, 443 [0052]
• PEARSON; LIPMAN. Proc. Nat’l. Acad. Sci.
USA, 1988, vol. 85, 2444 [0052]
• Current Protocols in Molecular Biology. 1995
• ALTSCHUL et al. Nuc. Acids Res., 1977, vol. 25, 3389-3402 [0053]
•
40. 410 [0053]
• HENIKOFF; HENIKOFF. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, vol. 89, 10915 [0053]
• KARLIN ; ALTSCHUL. Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA, 1993, vol. 90, 5873-5787 [0054]
• CREIGHTON. Proteins, 1984 [0062]
• ALBERTS et al. Molecular Biology of the Cell, 1994 [0063]
• CANTOR ; SCHIMMEL. Biophysical Chemistr y Part I: The Conformation of Biological Macromolecules, 1980 [0063]
• HUNTER et al. Nature, 1962, vol. 144, 945
• DAVID et al. Biochemistr y , 1974, vol. 13, 1014
• PAIN et al. J. Immunol. Meth., 1981, vol. 40, 219 [0064]
• GOODMAN; GILLMAN et al. The Pharmacologial Basis of Therapeutics. 1996
•
37. 389 [0141]
• TUKEY J. W. Explorator y Data Analysis. Addison- Wesley Reading, 1977 [0145]
•
7. 83 [0167]
vol. 3 (6) .
54. 553 [0096]
• HOPP et al. BioTechnology, 1988, vol. 6, 1204-1210 [0096]
• MARTIN et al. Science, 1992, vol. 255, 192194 [0096]
• SKINNER et al. J. Biol. Chem., 1991, vol. 266, 15163-15166 [0096]
• LUTZ-FREYERMUTH et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1990, vol. 87, 6393-6397 [0096]
• KOHLER; MILSTEIN. Nature, 1975, vol. 256, 495 [0101]
•
5. 103 [0102]
• HOOGENBOOM ; WINTER. J. Mol. Biol, 1991, vol. 227, 381 [0105]
• MARKS et al. J. Mol. Biol., 1991, vol. 222, 581
• COLE et al. Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, 1985, 77 [0105]
•
8. 95 [0105]
•
77. 783 [0105]
• LONBERG et al. Nature, 1994, vol. 368, 856859 [0105]
•
81. 13 [0105]
•
84. 51 [0105]
• NEUBERGER. Nature Biotechnology, 1996, vol. 14, 826 [0105]
•
6. 93 [0105]
• HUSTON et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. USA, 1988, vol. 8, 5879 [0106]
• BIRD et al. Science, 1988, vol. 242, 4236
• GLOCKSHUBER et al. Biochemistr y , 1990, vol. 29, 1362 [0106]
•
25. 265 [0106]
• Methods in Cell Biology. Academic Press, Inc, 1993, vol. 37 [0118]
• Basic and Clinical Immunology. 1991 [0118]
•
80. 811
• Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliver y . ANSEL et al. Pharmaceutical Dosage Forms. Dekker, 1992, vol. 1-3 [0128]
• LLOYD. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding, 1999 [0128]
• PICKAR. Dosage Calculations, 1999 [0128]
• Remington’s Pharmaceutical Science. 1980
• HENSHALL et al. Oncogene, 2003, vol. 22, 6005-6012 [0175]
•
77. 784 [0185]
• BENSON, DA et al. Nucleic Acids Research, 1998, vol. 26, 1-7 [0189]
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