Una formulación farmacéutica líquida estable que contiene:

tampón de succinato 20-60 mM con un pH de 5.

5 a 6.5,0.02% - 0.04% de polisorbato,

cloruro de sodio 75-150 mM, y

un anticuerpo en una concentración de 50 mg/ml o más, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonalhumanizado recombinante de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se une a la subunidad p55 delreceptor de IL-2 expresado en los linfocitos T activados y que tiene un peso monomérico deaproximadamente 150000 Dalton

Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general al campo de la formulación farmacéutica de anticuerpos. Específicamente, la presente invención se refiere a una formulación de un anticuerpo muy concentrada, líquida y estable. Esta invención es ejemplificada por una formulación líquida estabilizada de Daclizumab, un anticuerpo antireceptor de IL2; HAIL-12, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-12; y HuEP5C7, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-selectina L.

Antecedentes de la invención

Muchas preparaciones de proteínas destinadas al uso humano requieren estabilizadores para evitar la desnaturalización, agregación y otras alteraciones de las proteínas, antes de usarlas en la preparación. Esta inestabilidad se manifiesta en la formación de macropartículas solubles/insolubles, y a menudo aumenta cuando la preparación de la proteína es almacenada en el tiempo y durante el transporte. Una meta importante en el desarrollo de formulaciones farmacológicas de proteínas es mantener la solubilidad, la estabilidad y la bioactividad de la proteína.

Se sabe que, en particular, las inmunoglobulinas poseen características que tienden a formar agregados y macropartículas en solución y de por sí, pueden requerir filtración antes de su uso para inyección intravenosa o subcutánea. La formación de agregados y macropartículas de proteínas ha sido un problema en el desarrollo de productos de inmunoglobulinas parenterales, especialmente cuando las inmunoglobulinas se formulan en altas concentraciones. Synagis ™ (MedImmune) es un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado producido mediante tecnología de recombinación del ADN, dirigido a un epítopo en el sitio antigénico A de la proteína T del virus respiratorio sincicial (VRS) . Synagis ™ es una combinación de secuencias de anticuerpos humanos (90%) y murinos (10%) . Synagis™ se suministra como un producto liofilizado estéril para reconstrucción con agua estéril para inyección. Synagis™ reconstituido se debe administrar únicamente por inyección intramuscular. Tras la reconstitución, Synagis™ contiene los excipientes siguientes: histidina 47 mM, glicina 3.0 mM, 5.6% de manitol y el principio activo, anticuerpo IgG1, a una concentración de 100 mg/vial. Synagis™ reconstituido se debe administrar en las 6 horas siguientes a su reconstitución.

WO 89/11297 da a conocer una formulación liofilizada de un anticuerpo monoclonal que consiste en una formulación liofilizada de 1-25 mg/ml de anticuerpo monoclonal IgG, 2-10% de maltosa y tampón de acetato, fosfato o citrato de sodio con un pH entre 3.0 y 6.0.

WO 97/45140 da a conocer una preparación acuosa de anticuerpo anti-CD4 concentrada hasta aproximadamente 100 mg/ml en citrato de sodio 100 mM, EDTA 0.05 mM, pH 6.0. La solicitud da a conocer un ligero aumento en la turbidez después de la concentración del anticuerpo, que probablemente refleje la agregación de la proteína. Eliminar esta agregación requiere la adición de polisorbato 80 y filtración aséptica.

WO 90/11091 da a conocer composiciones acuosas inyectables que contienen aproximadamente 5 mg/ml de IgM, 2.5-5% (p/v) de albúmina sérica humana, en tampón de fosfato 8-20 mM y cloruro de sodio 270 mM, pH 6.8-7.4.

La patente U.S. 6, 171, 586 da a conocer una formulación farmacéutica acuosa estable, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo que no fue sometido a liofilización previa, un tampón de acetato de pH entre aproximadamente 4.8 y aproximadamente 5.5, un tensioactivo y un poliol, donde la formulación carece de una cantidad tonificante de cloruro de sodio.

La publicación de la solicitud de patente U.S. 2001/0014326A1 da a conocer una formulación de un anticuerpo preliofilizado que contiene 25 mg/ml de anticuerpo anti-IgE, histidina 5 mM de pH 6.0, sacarosa 85 mM y 0.01% de polisorbato 20.

La patente U.S. 5, 744, 132 da a conocer una composición que contiene 1-1000 µg/ml de anticuerpo IL-12, 2% de sacarosa, 4.15% de manitol, succinato de sodio 10 mM y aproximadamente 0.02% de Tween® 20, con un pH de aproximadamente 5.6.

La patente U.S. 6, 267, 958 da a conocer una formulación reconstituida de 100 mg/ml de rhuMab E25, en histidina 20 mM, pH 6.0, sacarosa 340 mM, 0.04% de polisorbato 20 y 0.9% de alcohol bencílico.

La patente U.S. 6, 165, 467 da a conocer un proceso para estabilizar una composición de un anticuerpo monoclonal humano producido por la línea celular hibridoma número de registro HB8307, que consiste en dializar el anticuerpo monoclonal humano en una solución de tampón de fosfato estabilizada con sal con un pH de 7.2 a 7.4, dicha solución contiene 1-20 mg de D-manitol por mg de dicho anticuerpo monoclonal, 0.005-0.2 milimol de glicina por mg de dicho anticuerpo monoclonal y una cantidad sal de fosfato estabilizadora del pH para estabilizar el pH de dicha solución.

Existe la necesidad de una preparación líquida estable de un anticuerpo, donde la concentración de anticuerpo sea de 50 mg/ml o mayor; que dicha preparación sea adecuada para la administración parenteral, incluida la inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea a un ser humano.

Resumen de la invención.

Esta invención apunta a una formulación farmacéutica líquida estable, que contiene una alta concentración, por ejemplo, más de 50 mg/ml, de un anticuerpo en tampón de succinato 20-60 mM o tampón de histidina 30-70 mM (pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5) , un modificador de la tonicidad y aproximadamente 0.01-0.1% de polisorbato. Esta formulación conserva la estabilidad física, química y biológica del anticuerpo y evita que las inmunoglobulinas destinadas a la administración a sujetos humanos formen agregados y macropartículas en el producto final. Los anticuerpos preferidos de esta invención incluyen Daclizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-receptor de IL-2; HAIL-12, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-12; y HuEP5C7, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-selectina L; y fontolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado antiinterferón gamma .

La formulación líquida del anticuerpo es estable a temperatura de refrigeración (2-8 °C) durante al menos 1 año y preferentemente 2 años. Esta formulación líquida también es estable a temperatura ambiente (23-27 °C) durante al menos seis meses. Esta formulación líquida es adecuada para inyección subcutánea.

Breve descripción de las figuras

La figura 1A muestra el porcentaje de formación de fragmentos, y la figura 1B muestra el porcentaje de agregados, a distintos niveles de pH tras una incubación de cuatro semanas de la muestra a 45 °C, evaluada por SEC-HPLC. La figura 2 muestra el porcentaje de degradación obtenido a distintos niveles de pH, evaluado por cIEF tras una incubación de cuatro semanas de la muestra a 45 °C. La figura 3 muestra el porcentaje de ácido iso-aspártico formado a distintos niveles de pH, evaluado con el kit de Promega IsoQuant tras una incubación de cuatro semanas de la muestra a 45 °C. La figura 4 muestra el efecto en el tiempo de diferentes tampones sobre la potencia tras la incubación a 37 °C.

Descripción detallada de la invención

I. Definición

En este documento, el término "tampón" abarca a aquellos agentes que mantienen el pH de la solución en un rango aceptable y puede incluir succinato (sodio) , histidina, fosfato (sodio o potasio) , Tris (tris (hidroximetil) aminometano) , dietanolamina y análogos. El tampón de esta invención tiene un pH en el rango entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 6.5; y preferentemente tiene un pH de aproximadamente 6.0. Algunos ejemplos de tampones que controlarán el pH en este rango incluyen succinato (como succinato de sodio) , gluconato, histidina, citrato fosfato y otros tampones de ácidos orgánicos.

"Excipientes farmacéuticamente aceptables" (vehículos, aditivos) son las sustancias inertes que pueden ser administradas razonablemente a un sujeto mamífero y proporcionan una dosis eficaz del principio activo empleado. Esas sustancias se agregan a una formulación para estabilizar la estructura física, química y biológica del anticuerpo. La expresión también se refiere a los aditivos que pueden ser necesarios para alcanzar una formulación isotónica, adecuada... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida estable que contiene: tampón de succinat.

2. 60 mM con un pH de 5.5 a 6.5,

0.02% -0.04% de polisorbato, cloruro de sodi.

7. 150 mM, y un anticuerpo en una concentración de 50 mg/ml o más, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase IgG1 denominado "Daclizumab" que se une a la subunidad p55 del receptor de IL-2 expresado en los linfocitos T activados y que tiene un peso monomérico de

aproximadamente 150000 Dalton.

2. La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo tiene una concentración de 100 mg/ml o más.

3. La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho tampón de succinato es succinato de sodio.

4. La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha formulación es apta

para administración parenteral. 20

5. La formulación farmacéutica líquida estable de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicha formulación es apta para administración subcutánea.

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