Antagonistas de receptores de opioides.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Éster etílico de ácido 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinimídico

N-hidroxi-6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

6.

{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

{4-[5- (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (3-metilbutil) -amina

{4-[5- (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (2-tiofen-2-il-etil) amina

(3-Metil-butil) - {4-[5- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-[1, 3]diazepin-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina (3-Metil-butil) - {4-[5- (1, 4, 5, 6-tetrahidropiridimidin-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

N-ciano-6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

(3-Metil-butil) - {4-[5- (2H-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

{4-[5- (1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (3-metilbutil) -amina

N- (2, 2-dimetoxietil) -6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. {4-[ (3, 3-dimetil-butilamino) -metil]-fenoxi}-benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. (4-{[2- (4-fluoro-fenil) -etilamino]-metil}-fenoxi) -benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. (4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-1H-indazol-3-ilamina

Ácido 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotínico

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Antagonistas de receptores de opioides

La presente invención pertenece al campo de la química medicinal. La invención se refiere específicamente a compuestos útiles como antagonistas de opioides, procedimientos de tratamientos, procedimientos de uso y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes

En general, se informa de tres tipos de receptores opioides, mu, kappa y delta. Pruebas recientes apuntan a que las interacciones entre las combinaciones de dímeros receptores de los receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros) también contribuyen a la actividad opioide. Los receptores opioides y su regulación normal o falta de la misma han estado implicados en estados de enfermedad que incluyen síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y traumatismo en animales. Por lo tanto, no sorprende que se haya mostrado que la capacidad para unirse antagonísticamente a los receptores opioides produce efectos de mejora, preventivos y/o de tratamiento en animales, entre los que se incluyen seres humanos, afectados por uno o más de estos estados de enfermedad.

Más recientemente, se ha descubierto que ciertos antagonistas de los receptores opioides aumentan el consumo de energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas, mientras se mantiene la masa muscular. Estos descubrimientos indican que un antagonista opioide eficaz puede ser útil en la prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Considerando el porcentaje de la población que es obesa en las sociedades occidentales y los costes indirectos asociados con el tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y de enfermedades relacionadas, la importancia de estos descubrimientos no puede desestimarse.

Aunque se han descrito muchos antagonistas opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o mejores o más eficaces que tengan un beneficio global para el paciente con pocos efectos secundarios o de poca importancia. La patente de Estados Unidos Nº 4.891.379 divulga antagonistas opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. En particular, la patente de EE.UU. 4.891.379 divulgó el compuesto LY 255582 representado por la estructura

La patente de EE.UU. nº 4.191.771 también ha divulgado compuestos útiles como antagonistas opioides. Asimismo, se han preparado análogos bicíclicos de fenilpiperidina y se presentan como antagonistas opioides por Wentland, y col., Biorganic and Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 623-626; véase también Wentland, y col., Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 1717-1721. Por último, la solicitud de patente europea número EP 1072592A2 presentada el 18 de mayo de 2000, divulga compuestos de fenilpiperidina de fórmula I

en la que A, D, R1, R2, R3, X y n tienen los significados indicados en la descripción, que son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opioides, tales como prurito.

La patente de EE.UU. número 6.140.352 y patentes relacionadas divulgan el compuesto de fórmula 1 en la que las variables X1, X2, X3 R1, R3, R4, R5 y R6 son como se describe en el presente documento, como agonistas del receptor beta adrenérgico útil para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.

Con independencia de estas y otras divulgaciones de compuestos útiles como antagonistas de receptores opioides o

útiles para el tratamiento de la obesidad y/o la diabetes mediante otros mecanismos, o que tienen estructuras parcialmente cercanas a los compuestos de la presente invención sigue existiendo una necesidad no satisfecha de un tratamiento seguro, eficaz y/o alternativo o de profilaxis de enfermedades asociadas con los receptores opioides, particularmente la obesidad y enfermedades relacionadas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere un compuesto seleccionado del grupo que consiste:

Éster etílico de ácido 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinimídico

N-hidroxi-6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

{4-[5- (4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (3-metilbutil) -amina {4-[5- (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (2-tiofen-2-il-etil) amina

(3-Metil-butil) - {4-[5- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-[1, 3]diazepin-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

(3-Metil-butil) - {4-[5- (1, 4, 5, 6-tetrahidropiridimidin-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

N-ciano-6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

(3-Metil-butil) - {4-[5- (2H-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

{4-[5- (1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (3-metilbutil) -amina

N- (2, 2-dimetoxietil) -6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. {4-[ (3, 3-dimetil-butilamino) -metil]-fenoxi}-benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. (4-{[2- (4-fluoro-fenil) -etilamino]-metil}-fenoxi) -benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. (4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-1H-indazol-3-ilamina

Ácido 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotínico

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente. La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso como medicamento. La presente invención también se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o

profilaxis de la obesidad.

La presente invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para suprimir el apetito.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como supresor del apetito.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

En otra forma de realización, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención como supresor del apetito en un procedimiento no terapéutico de tratamiento del cuerpo humano o animal.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, el término “obesidad” tiene su significado habitual como “excesivamente gordo” e incluye la designación clínica de ser obeso tal como se define en y por la literatura médica y los manuales de soporte u organizaciones de salud pública. Por ejemplo, el Illustrated Medical Dictionar y Dorland (29ª edición,

W.B. Saunders Company, Philadelphia USA.) define obesidad como un incremento del peso corporal más allá de la limitación de los requisitos esqueléticos y físicos como resultado de una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. Dado que la decisión de idoneidad para el tratamiento de un paciente con compuesto (s) de la presente invención para un paciente la debe tomar un médico o un profesional cualificado, el profesional sanitario que lo administra considera al paciente se considera inherentemente adecuado u obeso.

Como se usa en el presente documento, el término “paciente” incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos) y ganado.

Los pacientes preferidos para tratamiento, mejora y/o prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas son seres humanos.

Los términos “que trata” y “tratar”, como se usan en el presente documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir prevención, prohibición, restricción, alivio, mejora, ralentización, detención o inversión de la progresión o la gravedad de una afección patológica, o secuelas de la misma, descrita en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Éster etílico de ácido 6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinimídico

N-hidroxi-6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

{4-[5- (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (3-metilbutil) -amina

{4-[5- (4, 5-Dihidro-1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (2-tiofen-2-il-etil) amina

(3-Metil-butil) - {4-[5- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-[1, 3]diazepin-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina (3-Metil-butil) - {4-[5- (1, 4, 5, 6-tetrahidropiridimidin-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

N-ciano-6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

(3-Metil-butil) - {4-[5- (2H-tetrazol-5-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}-amina

{4-[5- (1H-imidazol-2-il) -piridin-2-iloxi]-bencil}- (3-metilbutil) -amina

N- (2, 2-dimetoxietil) -6-{4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-nicotinamida

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. {4-[ (3, 3-dimetil-butilamino) -metil]-fenoxi}-benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. (4-{[2- (4-fluoro-fenil) -etilamino]-metil}-fenoxi) -benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. (4-{[2- (tetrahidro-piran-4-il) -etilamino]-metil}-fenoxi) -benzo[d]isoxazol-3-ilamina

6. {4-[ (3-metil-butilamino) -metil]-fenoxi}-1H-indazol-3-ilamina

Ácido 6-{4-