Antagonistas de p2x7r novedosos y su uso.

Un compuesto de fórmula general: **Fórmula**

donde

- R1 es un grupo mono o biclicloalquilalquilo o un grupo mono o bicicloalquilo;

- R2 se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado que opcionalmente puede estar sustituido con -OH,

-CH2-OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-, NHRa-, CN-, CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5Htetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es un alquilo C1-C5;

- R3, R4, R5 y R6 en cada aparición se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, ciano o trifluorometilo;

- a, b, c y d en cada aparición se seleccionan independientemente entre carbono o nitrógeno, x es CH o N, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Antagonistas de p2x7r novedosos y su uso La presente solicitud se refiere a antagonistas de P2X7R novedosos que son compuestos de N-indol-3-il-acetamida y N-azaindol-3-il-acetamida, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso en el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades y trastornos mediados por P2X7R.

ANTECEDENTES

P2X7R es un canal regulado por ATP que pertenece a la familia de canales ionotrópicos P2X. El gen se aisló por primera vez en cerebro de ratas (Surprenant y col. (1996) 272:735-738) y posteriormente de una biblioteca de monocitos humanos (Rassendren y col. (1997) J. Biol. Chem. 272:5482-5486; números de registro de Genbank NM_002562 y Y09561) en virtud de la homología de su secuencia con otros miembros de la familia P2X. Más adelante se descubrió que P2X7R correspondía al receptor no identificado P2Z, el cual media en la acción permeabilizante de ATP en mastocitos y macrófagos (Dahlqvist y Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 34:368-384; Steinberg y Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262:3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233:309-319) . P2X7R presenta dos dominios transmembranales hidrófobos, un lazo extracelular y forma canales iónicos transmembrana. P2X7R muestra un perfil farmacológico marcadamente diferente a otros homo o heterómeros de P2X (North y Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580) . P2X7R necesita niveles de ATP que excedan de 1 mM para conseguir la activación, mientras que otros receptores P2X se activan a concentraciones de ATP de º100 μM (Steinberg y col. (1987) J. Biol. Chem. 262:8884-8888; Greenberg y col. (1988) J. Biol. Chem. 263:10337-10343) . Mientras que todos los receptores P2X muestran propiedades no selectivas similares a un canal después de la unión, los canales formados por P2X7R pueden transformarse rápidamente en poros que pueden permitir el paso de moléculas de hasta 900 Dalton (Virginio y col. (1999) J. Physiol. 519:335-346) .

P2X7R se expresa en células hematopoyéticas, mastocitos, linfocitos, eritrocitos, fibroblastos, células de Langerhans y macrófagos (Surprenant y col., 1996, Science 272:3118-3122) . En el sistema nervioso central, se ha reseñado la expresión de P2X7R en células gliales, células de Schwann, astrocitos, así como en neuronas (Ferrari y col. (1996) J. Immunol 156:1531-1539; Collo y col. (1997) Neuropharmacology 36: 1277-1283; Anderson y Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29: 257-262) .

P2X7R está implicado en la regulación de la función inmunológica y de la respuesta inflamatoria. La activación de P2X7R mediante ATP en macrófagos está asociada a la estimulación mitogénica de células T (Baricordi y col. (1996) Blood 87:682-690) , la liberación de citoquinas (Griffiths y col. (1995) J. Immunol. 154:2821-2828) y la formación de policariones de macrófagos (Falzoni y col. (1995) J. Clin. Invest. 95:1207-1216) . P2X7R está implicado en el procesamiento y liberación de interleuquina-1beta activa (IL-1Ã?) a partir de células proinflamatorias (Perregaux y Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195-15203; Ferrari y col., (2006) J Immunol 176: 3877-3883) . La estimulación de P2X7R mediante ATP también puede provocar apoptosis y muerte celular desencadenando la formación de poros de membrana plasmática no selectivos (Di Virgilio y col. (1998) Cell Death Differ. 5:191-199) .

Se ha observado regulación por incremento de P2X7R durante daños isquémicos y necrosis inducidos por oclusión de la arteria cerebral media en el cerebro de ratas (Collo y col. (1997) Neuropharmacol 36:1277-1283) . Estudios recientes indican el papel de P2X7R en la generación de superóxidos en microglia y se ha detectado regulación por incremento de P2X7R alrededor de placas amiloides en un modelo de ratón transgénico para la enfermedad de Alzheimer (Parvathenani y col. (2003) J Biol Chem 278:13300-13317) y en lesiones de esclerosis múltiple a partir de cortes de autopsias cerebrales (Narcisse y col. (2005) Glia, 49:245-258) .

Estudios en ratones carentes de P2X7R daban como resultado la ausencia de hipersensibilidad inflamatoria y neuropática frente a estímulos mecánicos y térmicos, lo cual indica una conexión entre P2X7R y el dolor inflamatorio y neuropático (Chessell y col. (2005) Pain 114:386-396) . Los antagonistas de P2X7R mejoraron significativamente la recuperación funcional y redujeron la muerte celular en lesiones de médula espinal en modelos animales (Wang y col. (2004) Nature Med 10:B21-B27) .

Se han descrito compuestos que modulan P2X7R. Por ejemplo, Azul brillante (Jiang y col., Mol. Phamacol. 58 (2000) , 82-88) , las isoquinolinas 1-[N, O-Bis (5-isoquinolinsulfonil) -N-metil-L-tirosil]-4-fenilpiperazina y N-[1-[N-metil-p- (5isoquinolinsulfonil) bencil]-2- (4-fenilpiperazina) etil]-5-isoquinolinsulfonamida (Humphreys y col., Mol. Pharmacol., 54 (1998) , 22-32) , derivados de adamantano (documentos WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783 y WO 06/059945) , compuestos de piperidina y piperazina (documentos WO 01/44213, WO 01/46200 y WO 08/005368) , compuestos de benzamida y heteroarilamida (documentos WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513 y WO 06/067444) , derivados de tirosina sustituidos (documentos WO 00/71529, WO 03/047515 y WO 03/059353) , compuestos de imidazol (documento WO 05/014555) , compuestos de aminotetrazolio (documento WO 05/111003) , cianoamidina

(documento WO 06/017406) , derivados de bicicloheteroarilo (documentos WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192 y WO 07/109201) , acilhidrazida (documento WO 06/110516) y otros ejemplos (documentos WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269 y WO 08/003697) son antagonistas de P2X7R mientras que el ATP oxidado (oATP) actúa de inhibidor irreversible del receptor (Chen y col., J. Biol. Chem., 268 (1993) , 8199-8203) . En el documento WO 09/023623 se describen otros moduladores del receptor P2X7 bicíclicos fusionados.

Por consiguiente, existe una gran evidencia que los compuestos que actúan sobre P2X7R puede emplearse en el tratamiento del dolor, en procesos inflamatorios y en trastornos degenerativos relacionados con enfermedades como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mieloblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, dolor neuropático, depresión, trastornos bipolares afectivos, ansiedad, meningitis, lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal aguda, dolor neuropático, osteoporosis, quemaduras, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, ictus y varices.

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar una serie de compuestos novedosos que puedan inhibir la actividad de P2X7R y que se puedan utilizar en el tratamiento de las enfermedades previamente mencionadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a antagonistas novedosos de P2X7R que son compuestos de N-indol-3-il-acetamida y N-azaindol-3-il-acetamida representados mediante la fórmula general (I) :

donde

- R1 es un grupo mono o biclicloalquilalquilo o un grupo mono o bicicloalquilo;

- R2 se selecciona entre un alquilo lineal o ramificado C1-C5 que opcionalmente puede estar sustituido con -OH, CH2-OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N (Ra) 2-, NHRa-, CN-, CF3, halógeno (es decir, Cl, F, Br o I) , piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es un alquilo C1-C5;

- R3, R4, R5 y R6 en cada aparición se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno (es decir, Cl, F, Br

o I) , metilo, metoxi, ciano o trifluorometilo; -a, b, c, d y x en cada aparición se seleccionan independientemente entre carbono o nitrógeno, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable (donde x debe tener un sustituyente hidrógeno si es carbono) . Se prefieren los compuestos de fórmula (I)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general:

dond.

5. R1 es un grupo mono o biclicloalquilalquilo o un grupo mono o bicicloalquilo;

- R2 se selecciona entre un alquilo C1-C5 lineal o ramificado que opcionalmente puede estar sustituido con -OH, -CH2-OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N (Ra) 2-, NHRa-, CN-, CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5Htetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es un alquilo C1-C5;

- R3, R4, R5 y R6 en cada aparición se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, metilo, 10 metoxi, ciano o trifluorometilo;

- a, b, c y d en cada aparición se seleccionan independientemente entre carbono o nitrógeno, x es CH o N, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se sustituye con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -CH2-OH, alcoxi C1-C5, -NH2, NHRa, -CN, -CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino o 5H15 tetrazolilpropilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es

un grupo seleccionado entre ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilo, cicloheptilmetilo, biciclo[2.2.2]octan-1-ilo y biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es alquilo C1-C5 o hidroxialquilo C2-C5.

20 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que x es CH.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que x es N.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que a, b, c y d son C.

25 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que uno de los átomos a, b, c y d es N.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado entre:

- N- (4-cloro-1- (2-hidroxietil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxietil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-cloro-1- (2-hidroxietil) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-bromo-1- (2-hidroxietil) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-cloro-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-cloro-1- (hidroximetil) -1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-bromo-1- (hidroximetil) -1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-cloro-1- (hidroximetil) -1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, -N- (4-bromo-1- (hidroximetil) -1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida, -N- (4-cloro-1- (2-hidroxietil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -2-ciclohexilacetamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxietil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -2-ciclohexilacetamida, -N- (4-cloro-1- (2-hidroxietil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxietil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-cloro-1- (2-hidroxipropil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxipropil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -2-cicloheptilacetamida, -N- (4-cloro-1- (2-hidroxietil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxietil) -1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il) -3-ciclohexilpropanamida, -N- (4-cloro-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida, -N- (4-bromo-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-cloro-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) acetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-bromo-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) acetamida,

- N- (4-cloro-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-bromo-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-cloro-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (4-bromo-1- (2-hidroxipropil) -1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (4-cloro-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-bromo-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-cloro-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- N- (4-bromo-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-cloro-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) acetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-bromo-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) acetamida,

- N- (4-cloro-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-bromo-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-cloro-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (4-bromo-1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-1H-indol-3-il) -2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) acetamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-1H-indol-3-il) -2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) acetamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-cloro-1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (1- (3-amino-2-hidroxipropil) -4-bromo-1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-bromo-1-metil-1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- N- (4-bromo-1-metil-1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il) acetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-bromo-1-metil-1H-indol-3-il) acetamida,

- N- (4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-bromo-1-metil-1H-indol-3-il) -3-ciclohexilpropanamida,

- N- (4-cloro-1-metil-1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (4-bromo-1-metil-1H-indol-3-il) -3-cicloheptilpropanamida,

- N- (4-cloro-1- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-bromo-1- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2-ciclohexilacetamida,

- N- (4-cloro-1- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- N- (4-bromo-1- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) -2-cicloheptilacetamida,

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-cloro-1- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) acetamida, y

- 2- (biciclo[2.2.2]octan-1-il) -N- (4-bromo-1- (2-hidroxi-3- (metilamino) propil) -1H-indol-3-il) acetamida.

11. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que además comprende un compuesto activo adicional en forma de unidad de dosificación independiente o unitaria para la administración simultánea o secuencial, en el que el compuesto activo adicional se selecciona entre AINE, inhibidores de TNF-α, inhibidores de TACE,

corticosteroides, agonistas de receptores adrenérgicos 2, fármacos antidepresivos, fármacos antipsicóticos, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de 5-LO, antagonistas de FLAP, antagonistas de receptores para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE, inhibidores de PDE4, antagonistas de receptores H1 antihistamínicos, antagonistas de receptores H2 gastroprotectores, fármacos simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptores a1 y a2, fármacos anticolinérgicos, agonistas de adrenoceptores 1

a 4, metilxantinas, cromoglicato de sodio, antagonistas de receptores muscarínicos, miméticos de IGF-1, inhibidores de triptasa, antagonistas de PAF, inhibidores de ICE, inhibidores de IMPDH, inhibidores de moléculas de adhesión, catepsinas, inhibidores de MAP cinasa, inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, antagonistas de receptores de quininas B1 y B2, fármacos antigota, inhibidores de xantina oxidasa, fármacos uricosúricos, secretagogos de la hormona de crecimiento, TGF , PDGF, factor de crecimiento de fibroblastos, GM-CSF, crema de capsaicina, antagonistas de receptores de taquicininas NK1 y NK3, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, fármacos antineoplásicos, fármacos antivirales, fármacos cardiovasculares, fármacos para el SNC, fármacos antiosteoporosis y fármacos inmunodepresores.

13. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 11 o 12 para su uso en el tratamiento de trastornos afectivos.

14. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos afectivos según la reivindicación 13, en el que el trastorno afectivo se selecciona entre depresión, ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia.

15. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 11 o 12 para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades y trastornos que están mediados por neuroinflamación, o que la provocan, y enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos de origen central.

16. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 11 o 12 para su uso en el tratamiento del dolor, procesos inflamatorios y enfermedades degenerativas.

17. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de procesos inflamatorios y enfermedades degenerativas según la reivindicación 16, en el que el proceso inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, osteoporosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

18. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de procesos inflamatorios y enfermedades degenerativas según la reivindicación 16, donde la enfermedad degenerativa se selecciona entre glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis, dolor neuropático, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

19. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 11 o 12 para su uso en el tratamiento del dolor neuropático.