Uso de un compuesto de fórmula (I):

(en la que RC y RD tomados junto con los átomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembrosque puede contener un(os) heteroátomo(s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno;

Y es hidroxilo; Z es O; RA es un grupo mostrado por

(en la que el anillo C es un heterociclo aromático que contiene N de 5 a 6 miembros que puede contener de1 a 4 átomo(s) de O, S y/o N, en el que al menos un átomo vecino al átomo en la posición de unión es unátomo de N no sustituido; la línea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por(en la que, X es O; RB es amino);

al menos uno del anillo formado por RC y RD, el anillo C y RB está sustituido con un grupo de -Z1-Z2-Z3-R1(en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace,alquileno, alquenileno, -CH(OH)-,-S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C(≥O)-O-, -O-C(≥O) o -CO-; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es cicloalquilo, arilo oheteroarilo, estando R1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o alcoxilo C1-C6;

el anillo formado por RC y RD está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiereseleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o naftilo, alcoxilo C1-C6,alcoxilo C1-C6-alquilo(C1-C6), amino, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C8 o hidroxilo, y el anillo C o RB estáopcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C6,amino, halógeno e hidroxilo, en cualquier posición distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definió anteriormente);

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composiciónfarmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad viral.

Agente antiviral

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente antiviral, especialmente, a un compuesto que tiene una hidroxi-α cetona α-β insaturada como estructura parcial, y a una composición farmacéutica como inhibidor de la integrasa que contiene el mismo.

Antecedentes de la técnica

Entre los virus, se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , un tipo de retrovirus, provoca el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente del grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, Indinavir) , pero se ha comprobado que van acompañados de efectos secundarios tales como nefropatía y la aparición de virus resistentes. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de agentes anti-VIH que tengan otro mecanismo de acción.

Por otro lado, se notifica que una terapia de combinación es eficaz en el tratamiento del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida debido a la frecuente aparición del mutante resistente en Balzarini, J. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, págs. 13152-13157. Se usan clínicamente inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa como agentes anti-VIH, sin embargo, agentes que tienen el mismo mecanismo de acción muestran a menudo resistencia cruzada o sólo una actividad adicional. Por tanto, se desean agentes anti-VIH que tengan otro mecanismo de acción.

Los ejemplos del inhibidor de la integrasa incluyen ácidos 1,3-dioxobutanoico y 1,3-propanodionas descritos en los documentos WO99/50245, WO99/62520, WO99/62897, WO99/62513, WO00/39086 y WO01/00578. Otro inhibidor de la integrasa es un derivado del ácido acrílico descrito en el documento WO01/17968. Los otros tipos notificados recientemente son derivados de aza-o poliazanaftalenilcarboamida descritos en los documentos WO2002/30426, WO2002/30930, WO2002/30931 y WO2002/36734.

Un compuesto que tiene una estructura similar al compuesto de la presente invención es un derivativo de 3carboamida-4-hidroxi-5-oxo-3-pirrolina N-sustituida con un efecto antiinflamatorio descrito en Eur. J. Med. Chemical-Chim. Ther. (1979) , 14 (2) , 189-190. Pharmazie (1997) , 52 (4) , 276-278 da a conocer un derivado de 1-metil-4arilcarbamido-2,3-dioxopirrolidina como producto intermedio. El documento WO92/06954 da a conocer un derivado de pirolizindiona con un efecto inhibidor sobre la aldosa reductasa. J. Med. Chemical (1976) , 19 (1) , 172-173 da a conocer un derivado de 4,5-dioxopirrolidin-3-carboxianilida N-sustituida con efecto antiinflamatorio. Journal of Physical Chemistr y A (2002) , 106 (11) , 2497-2504 da a conocer un derivado de pirimidina sin mencionar ningún uso farmacéutico.

T'ai-wan K'b Hsueh (1997) , 31 (3-4) , 130-135 da a conocer 3-hidroxi-7- (fenilmetoxi) -2- (2-quinolinil) -4H-1-benzopiran4-ona. Los ejemplos de un compuesto que tiene una estructura de "4H-1-benzopiran-4-ona" incluyen un derivado flavonoide con actividad anti-VIH descrito en (1) J. Nat. Prod. (2001) , 64 (4) , 546-548, (2) Anticancer Res. (2000) , 20 (4) , 2525-2536, (3) documento WO98/11889, (4) Pharmazie (1998) , 53 (8) , 512-517, aunque no se menciona en este documento el mecanismo de acción.

Descripción de la invención

En las circunstancias anteriores, se ha deseado el desarrollo de un inhibidor de la integrasa novedoso.

Los presentes inventores han estudiado intensamente para encontrar un agente antiviral novedoso, el siguiente compuesto (I) , o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un actividad inhibitoria de la integrasa;

(en la que RC y RD tomados junto con los átomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un (os) heteroátomo (s) de N y/u O y puede estar condensados con un anillo de benceno, Y es hidroxilo, Z es O; RA es un grupo mostrado por

(en la que el anillo C es un heterociclo aromático que contiene N de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 4 átomos de O, S y/o N, en el que al menos un átomo vecino al átomo en la posición de unión es un átomo de N no sustituido; la línea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por (en la que X es O; RB es amino;

al menos uno de los anillos formados por RC y RD, el anillo C y RB está sustituido con un grupo de -Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH (OH) -, -S -, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C (=O) -O-, -O-C (=O) o -CO-; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando R1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o alcoxilo C1-C6;

el anillo formado por RC y RD está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o naftilo, alcoxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6-alquilo (C1-C6) , amino, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C8 o hidroxilo, y el anillo C o RB está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C6, amino, halógeno e hidroxilo, en cualquier posición distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definió anteriormente) ;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad viral.

Los presentes inventores encontraron además que el compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene el mismo son útiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente anti-VIH, agente anti-VLTH-1 (virus de la leucemia de células T humanas tipo 1) , agente anti-VIF (virus de la inmunodeficiencia felina) y agente anti-VIS (virus de la inmunodeficiencia del simio) , esp., agente anti-VIH e inhibidor de la integrasa, mediante lo cual se logra la presente invención.

El presente compuesto, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que contiene el mismo son útiles como principio activo, agente antiviral, agente anti-VIH, inhibidor de la integrasa y mezcla anti-VIH. Estos son útiles como agente anti-VIH así como agente anti-SIDA para enfermedades tales como SIDA, su síndrome clínico relacionado, por ejemplo, complicación relacionada con el SIDA (CAS) , linfadenopatia generalizada persistente (LPG) , sarcoma de Kaposi, neumunía por Pneumocystis jiroveci, púrpura trombocitopenica súbita, síntoma neurológico relacionado con el SIDA, por ejemplo, complicaciones de demencia del SIDA, encefalopatía asociada a SIDA, esclerosis múltiple o paraparesia espástica tropical, y síntoma positivo para VIH y positivo para anticuerpos anti-VIH en pacientes asintomáticos.

La presente invención se refiere a:

(1) el uso de un compuesto de fórmula (I) :

(en la que RC y RD tomados junto con los átomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un (os) heteroátomo (s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno, Y es hidroxilo; Z es O; RA es un grupo mostrado por

(en la que el anillo C es un heterociclo aromático que contiene N de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 4 átomos de O, S y/o N, en el que al menos un átomo vecino al átomo en la posición de unión es un átomo de N no sustituido; la línea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por (en la que X es O; RB es amino;

al menos uno de los anillos formados por RC y RD, el anillo C y RB está sustituido con un grupo de -Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH (OH) -,-S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, -C (=O) -O-, -O-C (=O) o -CO-; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando R1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o alcoxilo C1-C6;

el anillo formado por RC y RD está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) :

(en la que RC y RD tomados junto con los átomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un (os) heteroátomo (s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxilo; Z es O; RA es un grupo mostrado por (en la que el anillo C es un heterociclo aromático que contiene N de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 4 átomo (s) de O, S y/o N, en el que al menos un átomo vecino al átomo en la posición de unión es un átomo de N no sustituido; la línea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por (en la que, X es O; RB es amino) ;

al menos uno del anillo formado por RC y RD, el anillo C y RB está sustituido con un grupo de -Z1-Z2-Z3-R1 (en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH (OH) -, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, C (=O) -O-, -O-C (=O) o -CO-; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando R1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o alcoxilo C1-C6;

el anillo formado por RC y RD está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o naftilo, alcoxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6-alquilo (C1-C6) , amino, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C8 o hidroxilo, y el anillo C o RB está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C6, amino, halógeno e hidroxilo, en cualquier posición distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2Z3-R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definió anteriormente) ;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad viral.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 5 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de N.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que 30 contiene un (os) heteroátomo (s) de O y está condensado con un anillo de benceno.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de N y está condensado con un anillo de benceno.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de O.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de N.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que el anillo formado por RC y RD es un carbociclo de 6 miembros.

8. Compuesto de fórmula (I) :

(en la que RC y RD tomados junto con los átomos de carbono vecinos forman un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener un (os) heteroátomo (s) de N y/u O y puede estar condensado con un anillo de benceno; Y es hidroxilo; Z es O; RA es un grupo mostrado por (en la que el anillo C es un heterociclo aromático que contiene N de 5 a 6 miembros que puede contener de 1 a 4 átomo (s) de O, S y/o N, en el que al menos un átomo vecino al átomo en la posición de unión es un átomo de N no sustituido; la línea discontinua muestra la presencia o ausencia de un enlace) o por (en la que, X es O; RB es amino) ;

al menos uno del anillo formado por RC y RD, el anillo C y RB está sustituido con un grupo de -Z1-Z2-Z3-R1, en el que Z1 y Z3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno o alquenileno; Z2 es un enlace, alquileno, alquenileno, -CH (OH) -, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR2-, -NR2SO2-, -O-, -NR2-, -NR2CO-, -CONR2-, C (=O) -O-, -O-C (=O) o -CO-; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo; R1 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando R1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o alcoxilo C1-C6;

el anillo formado por RC y RD está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o naftilo, alcoxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6-alquilo (C1-C6) , amino, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C8 o hidroxilo, y el anillo C o RB está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiere seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C6, amino, halógeno e hidroxilo, en cualquier posición distinta de aquella en la que se ubica el grupo de Z1-Z2Z3-R1 (en el que Z1, Z2, Z3 y R1 son los mismos tal como se definió anteriormente) ;

o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para prevenir o tratar una enfermedad viral.

9. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 5 30 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de N.

10. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de O y está condensado con un anillo de benceno.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de N y está condensado con un anillo de benceno.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de O.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el anillo formado por RC y RD es un anillo de 6 miembros que contiene un (os) heteroátomo (s) de N.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que el anillo formado por RC y RD es un carbociclo de 6 miembros.