Administración conjunta de un polisacárido con un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer.

Un polisacárido de galactomanano para su utilización en la administración conjunta con un agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer,

en el que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 1, 0 -3, 0 de manosa : 0, 5 -1, 5 de galactosa.

Administración conjunta de un polisacárido con un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer Campo técnico y técnica anterior La presente invención se refiere a la administración de un agente tóxico a un paciente con cáncer, en una formulación en la que la toxicidad se ha reducido sustancialmente y/o mejorado la eficacia terapéutica. Los procedimientos más ampliamente utilizados para tratar el cáncer son la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Los pacientes con cáncer con frecuencia reciben una combinación de estos tratamientos y aproximadamente la mitad de todos los pacientes reciben quimioterapia. Desgraciadamente, los agentes quimioterapéuticos presentan limitaciones significativas con relación a su efecto tóxico sobre el paciente y la eficacia de una dosis específica para dirigirse a las células tumorales y destruirlas.

La mayoría de los agentes quimioterapéuticos destruyen las células cancerosas alterando el proceso de la división celular. Las células se destruyen una vez que comienzan a experimentar la división y multiplicación. Aunque estos agentes son eficaces para el tratamiento de las células cancerosas que generalmente crecen rápidamente por división celular no regulada, también destruyen células no cancerosas sanas ya que experimentan división celular ordinaria. Este efecto tóxico es particularmente evidente en las células normales de crecimiento rápido, tales como las células de médula ósea, las que están en el aparato digestivo, los folículos pilosos y las células reproductoras. Debido a que la quimioterapia perjudica al tejido sano, la eficacia del fármaco está limitada por los niveles de la dosis y la frecuencia del tratamiento que no debería exceder los niveles de tolerancia para las células no cancerosas. Por otra parte, el régimen quimioterapéutico con frecuencia disminuye drásticamente la calidad de la vida del paciente por sus efectos secundarios físicos y emocionales. Sin la capacidad para dirigir el fármaco exclusivamente al tejido canceroso, las dosis quimioterapéuticas deben mantenerse dentro de un intervalo que el tejido sano pueda tolerar, reduciendo en este caso la eficacia óptima de la quimioterapia sobre el tejido enfermo. Si la toxicidad de los agentes quimioterapéuticos pudiera reducirse, el médico podría aumentar la dosis de fármaco sin originar efectos secundarios inaceptables. El aumento de la eficacia de un fármaco puede traducirse en la disminución de la dosis de fármaco, que de nuevo minimiza los efectos perjudiciales en el paciente a la vez que ofrece máximo beneficio. La disminución de la dosis al aumentar la eficacia de un fármaco quimioterapéutico junto con una reducción de los efectos tóxicos conduciría a la mejora de la calidad de vida del paciente al controlar el tumor y los efectos secundarios perjudiciales. El documento WO 98/50018 da a conocer una composición de administración de fármaco que comprende microesferas biodegradables de galactomanano para la administración de agentes quimioterapéuticos. El documento EP 0974344 da a conocer formulaciones orales que comprenden una mezcla de galactomanano y pectina para la administración de fármacos. Ouchi et al.; Journal of Macromolecular Science A. Pure and Applied Chemistr y , Vol. A34, nº 6, 1997, págs. 975-989 da a conocer un conjugado de dicarboxi-galactomanano-adriamicina.

Compendio Las realizaciones de la invención se dan a conocer en las reivindicaciones 1 a 28 más adelante. Los inventores dan a conocer una mezcla de polisacárido galactomanano y una dosis eficaz de un agente quimioterapéutico en una formulación farmacéuticamente aceptable: en la que dicha formulación puede administrarse a un paciente a fin de tratar el cáncer.

En realizaciones adicionales, la mezcla contiene una cantidad de galactomanano y el agente terapéutico en una proporción adecuada para reducir el efecto tóxico en el paciente, resultando el efecto tóxico de la administración de una cantidad del agente quimioterapéutico sin galactomanano para reducir el cáncer, mejorando opcionalmente la mezcla la eficacia del efecto quimioterapéutico para tratar el cáncer.

En formas de realización adicionales, el peso molecular del galactomanano está comprendido en el intervalo de 20.000 a 600.000 D, por ejemplo, el galactomanano tiene un peso molecular comprendido en el intervalo de 90.000 a 415.000 D o 40.000 a 200.000 D, por ejemplo, el galactomanano tiene un peso molecular medio de 48.000 D, 83.000 D o 215.000 D. El galactomanano puede ser un derivado de una cepa de Gledistsia triacantitas o de Medicago falcate o de Cyantopsis tetragonoloba.

En realizaciones adicionales, el galactomanano puede ser º-1º4-D-galactomanano e incluyen una relación de galactosa a manosa en la que la manosa está comprendida en el intervalo de 1, 0 a 3, 0 y galactosa está comprendida en el intervalo de 0, 5 a 1, 5. Alternativamente, el galactomanano incluye una relación de 2, 6 de manosa a 1, 5 de galactosa.

En realizaciones adicionales, el galactomanano incluye una relación de 2, 2 de manosa a 0, 9 de galactosa. Alternativamente, el galactomanano puede incluir una relación de 1, 13 de manosa a 1 de galactosa. Alternativamente, el galactomanano incluye una relación de 2, 2 de manosa a 1 de galactosa.

En realizaciones adicionales; el galactomanano y el agente quimioterapéutico están presentes en la mezcla en una relación de 0, 1 p/p a 10:1 p/p.

En realizaciones adicionales, la mezcla presenta una toxicidad reducida superior al 50% en comparación con la misma dosis del agente ausente de galactomanano. Por ejemplo, la mezcla presenta una toxicidad reducida superior al 80% en comparación con la misma dosis del agente ausente de galactomanano.

En realizaciones de la invención, el agente quimioterapéutico es 5-FU. El cáncer puede ser cualquiera de entre la leucemia crónica, cáncer de mama, sarcoma, carcinoma de ovario, cáncer rectal, cáncer de garganta, melanoma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer pancreático o sarcoma de Kaposi. Por ejemplo, el cáncer puede ser cualquiera de entre cáncer de mama, cáncer de colon o cáncer pancreático. Cualquiera de los anteriores es aplicable a un paciente humano.

En una realización de la invención, se suministra una formulación farmacéutica que incluye una mezcla de polisacárido galactomanano y una dosis eficaz para el tratamiento del cáncer de un agente quimioterapéutico en una formulación farmacéuticamente aceptable. La mezcla en la formulación puede contener una cantidad de galactomanano y del agente quimioterapéutico en una relación adecuada para reducir un efecto tóxico en el paciente, resultando el efecto tóxico de la administración de una cantidad para el tratamiento del cáncer de agente quimioterapéutico ausente de galactomanano. Además, la mezcla puede contener una cantidad de galactomanano y del agente quimioterapéutico en una relación adecuada para aumentar la eficacia del efecto terapéutico para el tratamiento del cáncer.

En una realización de la invención, la mezcla contiene una cantidad de galactomanano y de agente terapéutico en una relación adecuada para aumentar la eficacia del efecto terapéutico para el tratamiento del cáncer. Para cualquiera de las anteriores, la formulación puede estar en forma de polvo o en forma líquida.

En una realización de la invención, la mezcla de polisacárido galactomanano y una dosis eficaz de un agente quimioterapéutico formulado de modo que el agente quimioterapéutico tiene toxicidad reducida en presencia de galactomanano, siendo la formulación adecuada para administración parenteral al paciente; y administrando la formulación a un sujeto a fin de tratar el cáncer.

En una realización de la invención, para el tratamiento del cáncer se formulan una dosis eficaz de una mezcla de polisacárido galactomanano y una dosis eficaz de un agente quimioterapéutico; de modo que el agente quimioterapéutico presenta un aumento de eficacia terapéutica en presencia del galactomanano, siendo la formulación adecuada para administración parenteral al paciente; y administrándose la formulación al paciente para tratar el cáncer. Una formulación según las reivindicaciones anteriores en la que el agente quimioterapéutico es adriamicina o 5fluorouracilo. Una formulación según cualquiera de las formas de realización anteriores en la que el aumento de efecto terapéutico es un efecto sinérgico.

Descripción detallada de las realizaciones... [Seguir leyendo]

1. Un polisacárido de galactomanano para su utilización en la administración conjunta con un agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, en el que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 1, 0 -3, 0 de manosa : 0, 5 -1, 5 de galactosa.

2. Una composición para su utilización según la reivindicación 1, en la que el tamaño del galactomanano está comprendido en el intervalo de 40.000 a 200.000 D.

3. Una composición para su utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 2, 6 de manosa : 1, 5 de galactosa (1, 73 de manosa : 1 de galactosa) .

4. Una composición para su utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 2, 2 de manosa : 0, 9 de galactosa, 1, 13 de manosa : 1 de galactosa o 2, 2 de manosa : 1 de galactosa.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el galactomanano sirve para reducir un efecto tóxico asociado a la administración del agente terapéutico en el tratamiento del cáncer.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el galactomanano sirve para aumentar la eficacia del agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el galactomanano y el agente quimioterapéutico se mezclan antes de la administración.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el galactomanano tiene un peso molecular medio de 48.000 D.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el galactomanano es un -1, 4-Dgalactomanano.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el galactomanano y el agente quimioterapéutico son para administración conjunta en una proporción de 0, 1:1 p/p a 10:1 p/p.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el agente quimioterapéutico es adriamicina.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el agente quimioterapéutico es 5-FU.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el cáncer es cualquiera de entre la leucemia crónica, cáncer de mama, sarcoma, carcinoma de ovario, cáncer rectal, cáncer de garganta, melanoma, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer pancreático o sarcoma de Kaposi.

14. Una composición según la reivindicación 13, en la que el sujeto es un sujeto humano.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el medicamento es para administración parenteral.

16. Una formulación farmacéutica que comprende: una mezcla de un polisacárido y una dosis eficaz para el tratamiento del cáncer de un agente quimioterapéutico en una formulación farmacéuticamente aceptable, en la que la relación de galactosa a manosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 1, 0 -3, 0 de manosa : 0, 5 -1, 5 de galactosa.

17. La formulación farmacéutica según la reivindicación 16, en la que el tamaño del galactomanano está comprendido en el intervalo de 40.000 a 200.000 D.

18. La formulación farmacéutica según la reivindicación 16 ó 17, en la que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 2, 6 de manosa : 1, 5 de galactosa (1, 73 de manosa : 1 de galactosa) .

19. La formulación farmacéutica según la reivindicación 16 ó 17, en la que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 2, 2 de manosa : 0, 9 de galactosa, 1, 13 de manosa : 1 de galactosa

o 2, 2 de manosa : 1 de galactosa.

20. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en la que el agente

quimioterapéutico es 5-FU.

21. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en la que el agente quimioterapéutico es adriamicina.

22. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en la que la formulación está en 5 forma de polvo o de líquido.

23. Un polisacárido de galactomanano para su utilización en la administración conjunta con un agente quimioterapéutico para reducir un efecto tóxico asociado a la administración del galactomanano sin agente quimioterapéutico o para aumentar la eficacia del agente quimioterapéutico, en el que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 1, 0 -3, 0 de manosa : 0, 5 -1, 5 de galactosa.

24. Una composición para su utilización según la reivindicación 23, en la que el tamaño del galactomanano está comprendido en el intervalo de 40.000 a 200.000 D.

25. Una composición para su utilización según la reivindicación 23 ó 24, en la que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 2, 6 de manosa : 1, 5 de galactosa (1, 73 de manosa : 1 de galactosa) .

26. Una composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en la que la relación de manosa a galactosa en el galactomanano está comprendida en el intervalo de 2, 2 de manosa : 0, 9 de galactosa, 1, 13 de manosa : 1 de galactosa o 2, 2 de manosa : 1 de galactosa.

27. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en la que el galactomanano y el agente quimioterapéutico se mezclan antes de la administración.

28. Una composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en la que el polisacárido de galactomanano está en forma de polvo o de líquido.