8A-AZALIDAS COMO AGENTES ANTIMICROBIANOS VETERINARIOS.

El uso de una 8a-azalida seleccionada de

9desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-metil-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-etil-8a-5 homoeritromicina A;

8a-(3-fenilpropil)-8a-aza-9-desoxo-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-alil-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(prop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(prop-1-iloxi)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(2-oxoet-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(2-hidroxiet-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((2,3-epoxi)prop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(11-azetidinil)-2-et-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((1-pirrolidinil)-2-et-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((N-piperidinil)-2-et-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((4-morfolinil)-2-et-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((2-fluoroet-1-il)-2-aminoet-1-il)-8a-homoeritromicina A;

8a-(2-cloroalil)-8a-aza-9-desoxo-8a-homoeritromicina A;

8a-(2-fluoroalil)-8a-aza-9-desoxo-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((2-ciano)et-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((3-amino) prop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(((N, N-dimetil)-3-amino) prop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((2-cianoetil)-3-aminoprop-1-il--8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-((3,4-dihidroxibencil)-3-aminoprop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

-9-desoxo-8a-aza-8a-(3-acetoxiprop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(3-hidroxiprop-1-il)-8a-homoeritromicina A;

(3-metoxi-3-oxopropil)-8a-homoeritromicina A;

8a-(3-octiloxi-3-oxopropil)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

8a-(3-(2-metoxietoxi)-3-oxopropil)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

8a-(3-isopropoxi-3-oxopropil)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

8a-(3-benciloxi-3-oxopropil)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

8a-(2-carboxietil)-9-desoxo-8a-aza-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-cianometil-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(2-aminoetil)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(2-dimetilaminoetil)-8a-homoeritromicina A;

9-desoxo-8a-aza-8a-(N-L-leucil-2-aminoetil)-8a-homoeritromicina A;

8a–azalidas como agentes antimicrobianos veterinarios Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones para el tratamiento o la prevención de infecciones respiratorias o entéricas bacterianas en animales de ganado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.

Antecedentes de la invención La morbilidad y la mortalidad asociadas a las infecciones respiratorias y entéricas bacterianas en el ganado representan una pérdida económica importante para la industria ganadera. En el ganado bovino, en especial en los animales jóvenes, el estrés como resultado de destete, transporte, deshidratación, alteración o privación de la dieta puede dar lugar a que los animales se vuelvan sumamente susceptibles a las infecciones respiratorias bacterianas, en especial si los animales se alojan en unos establos en condiciones de hacinamiento o poco ventilados. Los patógenos bacterianos principales causantes de las infecciones respiratorias bovinas son Pasteurella haemolytica, P. multocida, Haemophilus somnus y Mycoplasma spp. En los cerdos, las infecciones respiratorias a las que dan lugar Pasteurella multocida o Actinobacillus pleuropneumoniae y Mycoplasma spp. se asocian a unas pérdidas considerables en algunas piaras. Los organismos causantes más comunes de las enfermedades entéricas en el ganado bovino y porcino son Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae y Salmonella spp.

Los productos antimicrobianos terapéuticos actuales frente a las infecciones respiratorias y entéricas en el ganado incluyen un grupo diverso de productos antiguos, efectivos frente a un amplio espectro de agentes infecciosos, siendo las más notables de entre este grupo las tetraciclinas; y un grupo de productos que se ha introducido recientemente, indicado principalmente para el tratamiento de las enfermedades respiratorias bovinas, tal como las quinolonas (danofloxacina, enrofloxacina) , cefalosporinas (cefquinoma, ceftiofur) , macrólidos (tilmicosina) y florfenicol. Se ha desarrollado una resistencia a los agentes antimicrobianos antiguos en el campo. A pesar de que la resistencia a los productos nuevos no es aún un problema, se conoce que un uso excesivo favorece la aparición de resistencia con el tiempo, pero que el aumento del número de las familias de fármacos, y de este modo de los mecanismos de acción, que están siendo usados, puede disminuir la probabilidad de desarrollo de resistencia a cualquier compuesto individual. Por lo tanto, existe una necesidad continuada de descubrir compuestos antimicrobianos que sean adecuados para su uso en la medicina veterinaria; preferentemente, tales compuestos pertenecerán a un quimiotipo diferente con respecto a los agentes antimicrobianos en uso en la actualidad en la medicina animal o humana. Otras características deseables de un producto antimicrobiano novedoso para uso veterinario incluyen una alta potencia frente a los organismos diana, alta concentración en el tejido diana y larga vida media en tejido y en plasma.

Las 8a–azalidas son unos antibióticos que se caracterizan por un anillo de lactona de 15 elementos que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo. Un grupo de 8a–azalidas se da a conocer en la solicitud de patente europea 508.699, que tiene un espectro antibacteriano similar al de la eritromicina, y con una actividad in vitro frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas, incluyendo E. coli y H. influenzae. No obstante, el documento EP

508.699 no da a conocer el uso de las 8a–azalidas para el tratamiento y la prevención de infecciones respiratorias o entéricas bacterianas en animales de ganado. Además, no se llega a sugerir que las 8a–azalidas tengan una actividad antibacteriana frente a los organismos comúnmente causantes de las infecciones respiratorias y entéricas bacterianas en el ganado bovino y porcino.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una composición para el tratamiento o la prevención de las infecciones respiratorias o entéricas bacterianas en un ganado animal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una 8a–azalida.

La presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de infecciones respiratorias bacterianas bovinas o porcinas, en las que el organismo causante se selecciona de un grupo que consiste en Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus y Mycoplasma spp., administrando una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de la presente 8a–azalida a un ganado bovino o porcino que necesite de tal tratamiento o prevención.

La presente invención proporciona el tratamiento o la prevención de infecciones entéricas bovinas o porcinas bacterianas, en las que el organismo causante se selecciona de Treponema hyodysenteriae y Salmonella spp., administrando una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de la presente 8a–azalida a un ganado bovino o porcino que necesite de tal tratamiento o prevención.

Las 8a–azalidas son unos derivados de la eritromicina A, a saber, unos derivados de la 9–desoxo–8a–aza–8a– homoeritromicina A.

La expresión “cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva” quiere decir aquella cantidad de una 8a–azalida que proporcionará un nivel de actividad antibacteriana en el sitio diana de la infección que es suficiente para inhibir las bacterias de una forma que permite que el animal huésped supere o esté protegido con respecto a la infección.

“Tratamiento o prevención” quiere decir el uso de la 8a–azalida a continuación o antes de la manifestación de signos y síntomas que sugieran una infección bacteriana, para permitir que el animal huésped supere o esté protegido con respecto a la infección.

“Infecciones respiratorias o entéricas bacterianas” quiere decir infecciones del tracto respiratorio o digestivo para las que el organismo causante o el organismo probablemente causante es una especie de Pasteurella (por ejemplo, P. haemolytica, P. multocida) , Haemophilus somnus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., Treponema hyodysenteriae y Salmonella spp. (por ejemplo, S. typhimurium, S. dublin) .

Las 8a–azalidas son tal como sigue:

9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–etil–8a–homoeritromicina A; 8a– (3–fenilpropil) –8a–aza–9–desoxo–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–alil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (prop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (prop–1–iloxi) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–oxoet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–hidroxiet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2, 3–epoxi) prop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (11–azetidinil) –2–et–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (1–pirrolidinil) –2–et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (N–piperidinil) –2–et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (4–morfolinil) –2–et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2–fluoroet–1–il) –2–aminoet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 8a– (2–cloroalil) –8a–aza–9–desoxo–8a–homoeritromicina A; 8a– (2–fluoroalil) –8a–aza–9–desoxo–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2–ciano) et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (3–amino) prop–2–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( ( (N, N–dimetil) –3–amino) prop–1–il)... [Seguir leyendo]

1. El uso de una 8a–azalida seleccionada de 9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a–etil–8a–homoeritromicina A; 8a– (3–fenilpropil) –8a–aza–9–desoxo–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–alil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (prop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (prop–1–iloxi) –8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a– (2–oxoet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–hidroxiet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2, 3–epoxi) prop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (11–azetidinil) –2–et–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (1–pirrolidinil) –2–et–1–il) –8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a– ( (N–piperidinil) –2–et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (4–morfolinil) –2–et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2–fluoroet–1–il) –2–aminoet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 8a– (2–cloroalil) –8a–aza–9–desoxo–8a–homoeritromicina A; 8a– (2–fluoroalil) –8a–aza–9–desoxo–8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2–ciano) et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (3–amino) prop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( ( (N, N–dimetil) –3–amino) prop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (2–cianoetil) –3–aminoprop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (3, 4–dihidroxibencil) –3–aminoprop–1–il) –8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a– (3–acetoxiprop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (3–hidroxiprop–1–il) –8a–homoeritromicina A; (3–metoxi–3–oxopropil) –8a–homoeritromicina A; 8a– (3–octiloxi–3–oxopropil) –9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 8a– (3– (2–metoxietoxi) –3–oxopropil) –9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A;

8a– (3–isopropoxi–3–oxopropil) –9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 8a– (3–benciloxi–3–oxopropil) –9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 8a– (2–carboxietil) –9–desoxo–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–cianometil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–aminoetil) –8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a– (2–dimetilaminoetil) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (N–L–leucil–2–aminoetil) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–carboximetil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–metoxicarbonilmetil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–3'–N–demetil–8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–fluoroet–1–il) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–fluoroet–1–il) –3'–N–demetil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2–fluoroet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (3–fluoroprop–1–il) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A;

45 9–desoxo–8a–aza–8a– (3–fluoroprop–1–il) –3'–N–demetil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (3–fluoroprop–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (4, 4, 4–trifluoro) but–1–il) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (4, 4, 4'–trifluoro) but–1–il) –3'–N–demetil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– ( (4, 4, 4–trifluoro) but–1–il) –8a–homoeritromicina A;

50 9–desoxo–8a–aza–8a– (bencil) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (bencil) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (bencil) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (4–metoxibencil) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (4–metoxibencil) –3'–N–demetil–8a–homoeritromicina A ;

55 9–desoxo–8a–aza–8a– (4–metoxibencil) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2– (2–etoxietoxi) et–1–il) 3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2– (2–etoxietoxi) et–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2, 2–difluoroet–1–il) –3'–N–demetil–3'–N–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (2, 2–difluoroet–1–il) –3–N–demetil–8a–homoeritromicina A;

60 9–desoxo–8a–aza–8a– (2, 2–difluoroet–1–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–hidroxi–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a– (propil–il) –8a– (propil–il) –8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–acetil–8a–homoeritromicina A; 9–desoxo–8a–aza–8a–glicil–8a–homoeritromicina A;

65 9–desoxo–8a–aza–8a– (Leu–Gly) –8a–homoeritromicina A;

9–desoxo–8a–aza–8a–fenilsulfonil–8a–homoeritromicina A; 2'–O–acetil–9–desoxo–8a–metil–8a–aza–8a–homoeritromicina A; (11–O, 12–O–oxometilen) –9–desoxo–8a–metil–8a–aza–8a–homoeritromicina A; 4”–O–fenilacetil–8a–aza–8a–metil–9–desoxo–8a–homoeritromicina 8a–aza; 4”–O– (4–metoxifenil) –acetil–8a–aza–8a–metil–9–desoxo–8a–homoeritromicina A; 2'–O–acetil–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–epi–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”–amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (S) –amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (R) –amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxo–4”– (S) –acetilamino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxo–4”– (R) –acetilamino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”– (4–metoxifenilacetil) amino–4”–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–alanil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–valil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–leucil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–fenilalanil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (O–terc–butil–L–tirosil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–propil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–aspartil–b–bencil–éster) –amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–aspartil) amino–9a–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–piroglutamil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”– (L–glutamil) amino–9–desoxo–8a–aza–8a–metil–8a–homoeritromicina A; 2”–O–acetil–9–desoxo–8a–aza–8a–alil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4–amino–9–desoxo–8a–aza–8a–alil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”–amino–9–desoxo–8a–aza–8a–propil–8a–homoeritromicina A; 2”–O–acetil–9–desoxo–8a–aza–8a–metoxicarbonetil–8a–homoeritromicina A; 4”–desoxi–4”–amino–9–desoxo–8a–aza–8a– (3–metoxi–3–oxopropil) –8a–homoeritromicina A; 2'–O–acetil–8a–aza–8a–homoeritromicina; y 4”–desoxi–4”–amino–8a–aza–8a–homoeritromicina A, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección respiratoria bacteriana bovina o porcina causada por una Pasteurella spp., una Actinobacillus spp., Haemophilus somnus o Mycoplasma spp.

2. El uso de una 8a–azalida tal como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección entérica bacteriana bovina o porcina en el que la infección entérica causada por Treponema hyodysenteriae o una Salmonella spp.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la 8a–azalida es 9–desoxo–8a–aza–8a– (propil–1–il) –8a– homoeritromicina A.

4. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, 2 o 3, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno tal como se define en la reivindicación 1 o 2.