3-INDAZOLIL-4-PIRIDILISOTIAZOLES.

La presente invención proporciona ciertos 3-indazoil-4-piridilisotiazoles, en particular ciertos derivados N-acilados de 5-amino-3-indazoil-4-piridilisotiazol, composiciones farmacéuticas de los mismos, usos de los mismos, procedimientos para la preparación de los mismos, e intermedios de los mismos. El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central y se conoce como un aminoácido excitatorio. Los receptores de glutamato se componen de dos subtipos principales: los receptores ionotrópicos de canales iónicos controlados por ligandos, y los siete receptores metabotrópicos de dominio transmembrana acoplados a proteína G (mGluRs). La familia metabotrópica comprende ocho miembros y se subdivide en tres grupos basados en la similitud de secuencias, la transducción de señales, y la farmacología. Los receptores del Grupo I (mGluR1 y mGluR5, y sus variantes de corte y empalme) están acoplados positivamente a la hidrólisis de fosfato de inositol y la generación de una señal de calcio intracelular. Los receptores del Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y los receptores del Grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente a adenilil ciclasa y regulan los niveles de AMP cíclico mediante la inhibición indirecta de la actividad de adenilato ciclasa. Los subtipos de receptores mGlu tienen patrones de expresión únicos en el sistema nervioso central, que pueden ser localizados con agentes nuevos y selectivos. Véase, por ejemplo, Slassi, A. et. al., Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5, 897-911, en el que los antagonistas de mGluR5 se describen como agentes (anti)ansiedad útiles en modelos animales relacionados con el estrés. Además, los antagonistas de mGluR5 han demostrado ser útiles en modelos de drogadicción y síndrome de abstinencia incluyendo la autoadministración de alcohol, así como en modelos de dolor inflamatorio y neuropático. De Paulis et al., J. Med. Chem. (2006), 49, 3332-3344, describe un estudio sobre los efectos de los sustituyentes de N-(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)benzamidas sobre la modulación alostérica positiva del receptor mGluR5 en astrocitos corticales de rata. El documento US 2006/0194807 desvela una serie de compuestos de pirazol sustituidos con diarilo que se describen como moduladores de mGluR5. Los compuestos de la presente invención son antagonistas selectivos de los receptores metabotrópicos del Grupo I, en particular, el receptor mGluR5 (mGluR5), especialmente con respecto a mGluR2, mGluR3 y mGluR4; y pueden ser selectivos con respecto a mGluR1. Como tales se cree que son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con los receptores metabotrópicos de glutamato, como ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, depresión incluyendo trastornos depresivos mayores, así como ansiedad co-mórbida con depresión (trastorno mixto de ansiedad y depresión) incluyendo trastorno de ansiedad generalizada co-mórbida con trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos compuestos que son antagonistas de mGluR5 y, como tales, se cree que son útiles en el tratamiento de los trastornos discutidos anteriormente. Estos nuevos compuestos podrían satisfacer la necesidad de tratamientos seguros y efectivos de condiciones asociadas con los receptores anteriores sin atender efectos secundarios. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 es H o alquilo C1-C3; R 2 es H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, fluoroalquilo C1-C3, NR 4 R 5 , alcoxi C1-C3 o alcoximetilo C1-C3; R 3 es H o metilo; y 2 E09727170 24-11-2011   R 4 y R 5 son independientemente H o alquilo C1-C3. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la ansiedad. El término fluoroalquilo C1-C3 se refiere a una cadena lineal o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono sustituidos con uno a tres átomos de flúor e incluye fluorometilo, difluorometilo y 1-fluoro-1-metil-etilo. Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R 1 es alquilo C1-C3. Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R 2 es alquilo C1-C3. Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R 1 es alquilo C1-C3, R 2 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o fluoroalquilo C1-C3; y R 3 es metilo. Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R 1 es alquilo C1-C3, R 2 es alquilo C1-C3; y R 3 es metilo. Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R 1 es H, metilo o etilo; R 2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fluorometilo, difluorometilo, 1-fluoro-1metil-etilo, metilamino, dimetilamino, metoxi o metoximetilo, y R 3 es H o metilo. Un compuesto más particular de la fórmula I es uno en el que R 1 es metilo. Un compuesto más particular de la fórmula I es uno en el que R 2 es etilo. Un compuesto más particular de la fórmula I es uno en el que R 2 es isopropilo. Un compuesto más particular de la fórmula I es uno en el que R 3 es metilo. Un compuesto preferido de fórmula I es [4-(6-etil-piridin-2-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-isotiazol-5-il] amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto preferido de fórmula I es clorhidrato de [4-(6-etil-piridin-2-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-isotiazol-5-il] amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico. Un compuesto más preferido de fórmula I es [4-(6-isopropilpiridin-2-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-isotiazol-5-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto aún más preferido de fórmula I es [4-(6-isopropil-piridin-2-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-isotiazol-5-il]amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico. Otra forma de realización de la presente invención incluye un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende A) para un compuesto de fórmula I en la que R 1 es alquilo C1-C3, 3 E09727170 24-11-2011   I, R 1 es alquilo C1-C3 acoplar un compuesto de fórmula II en la que R 1 es alquilo C1-C3 con un 2-Q-piridilo, en el que Q es tri-nbutilestannanilo o trimetilestannanilo; II, R 1 es alquilo C1-C3 2-Q-piridilo en el que Q es tri-n-butilestannanilo o trimetilestannanilo o B) para un compuesto de fórmula I en la que R 1 es H, I, R 1 es H desproteger un compuesto de fórmula IV en la que P es t-butiloxicarbonilo; IV, P es t-butiloxicarbonilo y después, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable o mediante cualquier otro procedimiento convencional. Otra forma de realización de la presente invención proporciona compuestos intermedios útiles para la preparación de un compuesto de fórmula I. Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II 4 E09727170 24-11-2011   en la que R 1 es H o alquilo C1-C3; y R 3 es H o metilo. Un compuesto particular de fórmula II es uno en el que R 1 es metilo. Un compuesto particular de fórmula II es uno en el que R 3 es metilo. Un compuesto preferido de fórmula II es [4-bromo-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-isotiazol-5-il]-amida del ácido (1R,2R)- 2-metil-ciclopropanocarboxílico. Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Si bien todos los enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de los mismos, se contemplan en la presente invención, las realizaciones preferidas son diastereómeros individuales, y las realizaciones más preferidas son enantiómeros individuales. Se entiende para los compuestos de la presente invención en los que R 3 es H, que el grupo amida del ácido ciclopropanocarboxílico unido en la posición 5 del isotiazol es aquiral. Un enantiómero particular de compuestos de la presente invención es uno en el que el grupo unido en la posición 5 del isotiazol es una amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico. Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como formas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 es H o alquilo C1-C3; R 2 es H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5, fluoroalquilo C1-C3, NR 4 R 5 , alcoxi C1-C3 o alcoximetilo C1-C3; R 3 es H o metilo; y R 4 y R 5 son independientemente H o alquilo C1-C3. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es alquilo C1-C3; R 2 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C5 o fluoroalquilo C1-C3; y R 3 es metilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es alquilo C1- C3. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 2 es alquilo C1-C3. 5. El compuesto de la reivindicación 1, 3 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 3 es metilo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es H, metilo o etilo; R 2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fluorometilo, difluorometilo, 1-fluoro-1metil-etilo, metilamino, dimetilamino, metoxi o metoximetilo; y R 3 es H o metilo. 7. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que es [4-(6-etil-piridin-2-il)-3-(2-metil-2Hindazol-5-il)-isotiazol-5-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que es [4-(6-isopropil-piridin-2-il)-3-(2-metil- 2H-indazol-5-il)-isotiazol-5-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. El compuesto reivindicado en la reivindicación 8 que es [4-(6-isopropil-piridin-2-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)isotiazol-5-il]-amida del ácido (1R,2R)-2-metil-ciclopropanocarboxílico. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 24 E09727170 24-11-2011   11. Un compuesto reivindicado en una de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. 12. Un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la ansiedad. E09727170 24-11-2011