2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo [4,5-c] quinolinil)-fenil]propionitrilo como inhibidor de quinasa lipídica.

El compuesto metil-2-[4- (3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il) -fenil] -propionitrilo.

2. metil-2-[4- (3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c] quinolinil) -fenil]propionitrilo como inhibidor de quinasa lipídica La presente divulgación se relaciona con novedosos compuestos orgánicos, procesos para preparación de los mismos, los compuestos para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal, los compuestos para uso solos o en combinación con uno o más otros compuestos farmacéuticamente activos en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tales como asma, trastornos que se presentan comúnmente en relación con los trasplantes, o una enfermedad proliferativas, tal como una enfermedad tumoral, la cual puede ser de carácter sólido o líquido; y tal compuesto para uso solo o en combinación con uno o más otros compuestos farmacéuticamente activos -para la manufactura de una preparación farmacéutica para el tratamiento de dichas enfermedades. La WO03/097641 divulga ciertos derivados de 1H-imidazol[4, 5-c]quinolina y usos de los mismos en el tratamiento de inhibidores de la proteína quinasa.

La presente divulgación se relaciona con compuestos de la fórmula (I)

en donde R1 es naftilo o fenilo en donde dicho fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de Halógeno; alquilo inferior no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; cicloalquilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior, alquil sulfonilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior alquilo amino inferior;

piperazinilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior y alquilo inferior sulfonilo; 2-oxo- pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; y triazolilo; R2 es O o S; R3 es alquilo inferior; R4 es piridilo no sustituido o sustituido con halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperazinilo no sustituido

o sustituido con alquilo inferior; pirimidinilo no sustituido o sustituido con alcoxi inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido con halógeno; quinoxalinilo;

o fenilo sustituido con alcoxi R5 es hidrógeno o halógeno;

n es 0 o 1;

R6 es óxido;

con la condición de que si n=1, l átomo de N que porta el radical R6 tiene una carga positiva;

R7 es hidrógeno o amino;

o un tautómero del mismo, o o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.

Los términos generales utilizados anteriormente y de aquí en adelante tienen preferiblemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

El prefijo "inferior" denota un radical hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones individuales o múltiples.

Cuando se utiliza la forma en plural para los compuestos, sales y similares, se entiende que también significa un compuesto, sal o similar individual.

En una realización preferida, el alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente un alquilo inferior.

Un alquilo inferior es preferiblemente alquilo con desde e incluyendo de 1 hasta e incluyendo 7, preferiblemente desde 1 e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo inferior es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o preferiblemente metilo.

Un cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo con desde e incluyendo 3 hasta e incluyendo 6 átomos de carbono en el anillo; el cicloalquilo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Un alquilo que es sustituido por halógeno es preferiblemente perfluoro alquilo tal como trifluorometilo.

Un halógeno es en especial flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

A la vista de la cercana relación entre los compuestos novedosos en forma libre y los que están en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que puedan ser utilizadas como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anterior a lo presente y de aquí en adelante se entenderá como referente también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Las sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ícidos inorgánicos adecuados son por ejemplo, ácidos halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácidosulfúrico o ácido fosfórico. Ícidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como, ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilaético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1, 2disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1, 5naftalenodisulfónico, o ácido 2- o 3-mentilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácidos N-metil, N-etilo o N-propilsulfámico, u otros ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y estos son por lo tanto preferidos.

R1 es preferiblemente fenilo cuando el fenilo está sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de Halógeno;

alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo;

amino sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior y alquilsulfonilo inferior;

piperazinilo donde dicho piperazinilo es no sustituido o sustituido por 1 o 2 sustituyentes alquilo inferior; Imidazolilo;

pirazolilo;

y triazolilo.

R2 es preferiblemente O.

R3 es preferiblemente Me R4 es preferiblemente pirimidinilo o piridilo no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperazinilo no sustituido o sustituido por alquilo inferior;

quinolinilo no sustituido o sustituido por halógeno

quinoxalinilo;

o fenilo sustituido con alcoxi.

R5 es preferiblemente hidrógeno.

n es preferiblemente 0.

R7 es preferiblemente hidrógeno.

El compuesto de acuerdo con la presente invención es 2-Metil-2-[4- (3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il) -fenil] -propionitrilo;

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I, tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la actividad de las quinasas lípidicas, tales como PI3-quinasa y/o miembros de la familia proteínas quinasas relacionadas con la PI3-quinasa (también denominada PIKK e incluyen DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 y mTOR) , tal como la proteína quinasa ADN, y pueden utilizarse para tratar enfermedades o trastornos que dependan de la actividad de dichas quinasas.

Con respecto a su inhibición de las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa, los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de... [Seguir leyendo]

1. El compuesto metil-2-[4- (3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il) -fenil] -propionitrilo.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

3. La sal de 2-metil-2-[4- (3-metil-2-oxo- 8-quinolin-3-il-2, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il) -fenil] -propionitrilo del ácido 4-toluenosulfonico.

4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 para uso como un agente farmacéutico.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad respiratoria obstructiva.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5 donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de un tumor sólido.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad respiratoria obstructiva.

8. Un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 7 donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de un tumor sólido.

9. Una preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1. 2 o 3 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 para uso en combinación con uno o más otros compuestos antiproliferativos en terapia tumoral.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde el uno o más compuestos antiproliferativos se selecciona de inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa 1, inhibidores de topoisomerasa 2, compuestos activos en microtúbulos, compuestos alquilantes, inhibidores de histona desacetilasa, compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular, inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que apuntan a/disminuyen una actividad de una quinasa proteínica o lipídica y adicionalmente compuestos antiangiogénicos, compuestos que apuntan a, disminuyen o inhiben la actividad de una fosfatasa proteínica o lipídica, agonistas de godanorelina, antiandrógenos, inhibidores de metionina aminopeptidasa, bisfosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos, inhibidores de heparanasa, inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasoma, compuestos utilizados en el tratamiento de enfermedades hematológicas malignas, compuesto que apuntan a, disminuyen o inhiben la actividad de FIt-3, inhibidores de HSP90, inhibidores de la proteína quinesina de espiga o inhibidores de MEK.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 para uso en combinación con la administración de hormonas o radiación.