UTILIZACIÓN DEL 2-6-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-3-METIL-2,4-DIOXO-3,4-DIHIDRO-2H-PIRIMIDIN-1-ILMETIL-4-FLUORO-BENZONITRILO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES, EL CÁNCER, LOS TRASTORNOS AUTOINMUNITARIOS Y LA INFECCIÓN POR EL VIH.

Utilización del 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrilo para el tratamiento de la diabetes, el cáncer, los trastornos autoinmunitarios y la infección por el VIH. Campo de la invención La invención se refiere a la utilización médica y la dosificación de un compuesto utilizado para inhibir la dipeptidil peptidasa IV. Descripción de la técnica relacionada La dipeptidil peptidasa IV (EC.3.4.14.5 de la Nomenclatura IUBMB de Enzimas) constituye una proteína de membrana de tipo II, a la que se ha hecho referencia en la literatura con una amplia variedad de nombres que incluyen DPP4, DP4, DAP-IV, FAPß, proteína 2 acomplejada con la adenosina desaminasa, proteína unida a la adenosina desaminasa (ADAbp), dipeptidil aminopeptidasa IV; Xaa-Prodipeptidil-aminopeptidasa; Gly-Pro naftilamidasa; postprolina dipeptidil aminopeptidasa IV; antígeno linfocítico CD26; glicoproteína GP110; dipeptidilpeptidasa IV; glicilprolin aminopeptidasa; X-prolil dipeptidil aminopeptidasa; pep X; antígeno leucocítico CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidasa;dipeptidil-péptidohidrolasa; glicilprolil aminopeptidasa; dipeptidilaminopeptidasa IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidasa;molécula Tp103 que activa las células C; X-PDAP. En la presente memoria, se hace referencia a la dipeptidil peptidasa IV como "DPP-IV". La DPP-IV es una serina aminopeptidasa no clásica que elimina los dipéptidos Xaa-Pro del extremo amino (extremo- N) de polipéptidos y proteínas. Para algunos péptidos naturales, también se ha informado de la liberación lenta dependiente de DPP-IV, de los dipéptidos del tipo X-Gly o X-Ser. La DDP-IV se expresa constitutivamente en células endoteliales o epiteliales de distintos tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón y placenta), encontrándose también en líquidos corporales. DDP-IV se expresa asimismo en los linfocitos T circulantes y se ha mostrado sinónima al antígeno CD-26 de la superficie celular. La DPP-IV es responsable de la fragmentación metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagon) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica con respecto a otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. El GLP-1 (7-36) es un péptido de 39 aminoácidos derivado mediante procesamiento postraduccional del proglucagon en el intestino delgado. El GLP-1 (7-36) presenta múltiples acciones in vivo, que incluyen la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagon, la promoción de la saciedad, y la lentificación del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se cree que las acciones de GLP-1 (7-36) son beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y en la obesidad potencial. Por ejemplo, se ha descubierto que la administración exógena de GLP-1 (7-36) (mediante infusión continua) en pacientes diabéticos, resulta eficaz en esta población de pacientes. Desafortunadamente, la GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo, habiéndose mostrado que presenta in vivo una corta vida media biológica (t1/2=1,5 minutos). Basándose en un estudio de ratones criados genéticamente con genes DPP-IV inactivados y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores DPP-IV selectivos, se mostró que DPP-IV constituye la enzima primaria de degradación de GLP-1 (7-36) in vivo. El GLP-1 (7-36) es degradado eficientemente por DPP-4 a GLP-1 (9-36), del cual se ha especulado que actúe como un antagonista fisiológico de GLP-1 (7-36). Se cree, por tanto, que la inhibición de DPP- IV in vivo es útil para potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36). De este modo, se cree que los inhibidores DPP-IV constituyen unos agentes útiles para la prevención, retraso en la progresión, y/o el tratamiento de las afecciones mediadas por DPP-IV, en particular, la diabetes, y más particularmente, la diabetes mellitus de tipo 2, la dislipidemia diabética, las afecciones de tolerancia a la glucosa alterada (IGT), afecciones de la glucosa plasmática en ayunas alterada (IFG), acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito y obesidad. Varios compuestos han mostrado que inhiben la DPP-IV. Sin embargo, son necesarios todavía nuevos inhibidores de DPP-IV, así como procedimientos de administración de dichos inhibidores, para el tratamiento de enfermedades. Sumario de la invención La invención proporciona el Compuesto I para utilizarlo como un medicamento, cuando se administra, una vez por semana, a una dosis de entre 50 mg y 250 mg, pudiéndose llevar a cabo esta administración semanal, opcionalmente, como una dosis única. Opcionalmente, la administración se realiza una vez por semana durante un período de por lo menos 30 días, y opcionalmente, durante un período de como mínimo 60 días. En una variante, la administración se lleva a cabo una vez por semana, por la mañana, y opcionalmente, se realiza una vez por semana por la mañana, antes de la primera comida que el paciente ingiera durante el día. 2 E07842260 05-10-2011   La administración puede llevarse a cabo por un gran número de vías, que comprenden de manera no limitativa una vía que se selecciona de entre el grupo constituido por oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, inhaladora, vaginal, intraocular, de suministro local, subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intraperitoneal e intratecal. En una variante particular, la administración se lleva a cabo oralmente. El Compuesto I puede utilizarse en diversas enfermedades. En una variante, la administración del Compuesto se lleva a cabo para tratar la diabetes de tipo I o de tipo II del paciente. En otra variante, la administración del Compuesto I se lleva a cabo para tratar a un paciente prediabético. Aún en otra variante, la administración del Compuesto I se lleva a cabo para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, enteritis inducida por quimioterapia, mucositis oral, o el síndrome de acortamiento intestinal. En aún otra variante, la administración del Compuesto I o de una composición farmacéutica que lo contenga, se lleva a cabo para aumentar la eficiencia de un injerto después de un trasplante de médula ósea. En otra variante, la administración del Compuesto I se lleva a cabo para el tratamiento de un paciente que esté sometido a afecciones mediadas por DPP-IV, tales como diabetes, y más particularmente, a la diabetes mellitus de tipo 2, la dislipidemia diabética, las situaciones de intolerancia a la glucosa (IGT), situaciones de evitación de la glicemia plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, regulación del apetito y obesidad; complicaciones asociadas con la diabetes, incluyendo la neuropatía diabética, retinopatía diabética y enfermedad renal; hiperlipidemia, incluyendo la hipertrigliciridemia, la hipercolesteremia, la hipoHDLemia y la hiperlipidemia posprandial; arterioesclerosis; hipertensión; infarto miocárdico, angina de pecho, infarto cerebral, apoplejía cerebral y síndrome metabólico. El compuesto I puede administrarse en combinación con uno o más compuestos antidiabéticos o de incretina distintos al Compuesto I. Dicha combinación de utilización terapéutica se lleva a cabo si se administra al paciente una dosis, una vez a la semana, de entre 50 y 250 mg del Compuesto I. En una variante, se administra al paciente una dosis, una vez a la semana, de 50 mg, 75 mg o 100 mg, 150 mg o 200 mg del Compuesto I, en combinación con uno o más compuestos antidiabéticos distintos al Compuesto I. Se pone de manifiesto que, en la presente memoria, se proporcionan varios intervalos de diferentes dosificaciones para compuestos particulares antidiabéticos y de incretina. Para el alcance de la presente invención, se pretenden incluir combinaciones medicamentosas que comprendan cualquiera de los intervalos que se especifican en las reivindicaciones para el Compuesto I en combinación con cualquiera de los intervalos de dosificación que se describen en la presente memoria para otros compuestos de incretina o antidiabéticos. La combinación del Compuesto I con uno o más compuestos antidiabéticos distintos al Compuesto I, produce efectos excelentes tales como 1) potenciación en los efectos terapéuticos del Componente I y/o de los compuestos antidiabéticos; 2) reducción en los efectos secundarios del Compuesto I y/o de los compuestos antidiabéticos y 3) reducción en una dosis del Compuesto I y/o de los compuestos antidiabéticos. El o los diversos compuestos antidiabéticos o de incretina administrados en combinación con el Compuesto I, pueden seleccionarse opcionalmente de entre el grupo constituido por moduladores de vías señaléticas insulínicas, compuestos que influencian una producción... [Seguir leyendo]

1. 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (Compuesto I) para su utilización como un medicamento cuando se administra a una dosis semanal de entre 50 mg y 250 mg, en el que la dosis semanal se administra una vez a la semana. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la dosis semanal del Compuesto I que se administra al paciente se encuentra entre 100 mg y 250 mg. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la dosis semanal del Compuesto I que se administra al paciente es de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg o 200 mg. 4. 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (Compuesto I) para su utilización en el tratamiento de la diabetes cuando se administra a una dosis semanal de entre 50 mg y 250 mg, en el que la dosis semanal se administra una vez a la semana. 5. 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (Compuesto I) para su utilización en el tratamiento del cáncer cuando se administra a una dosis semanal de entre 50 mg y 250 mg, en el que la dosis semanal se administra una vez a la semana. 6. 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (Compuesto I) para su utilización en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios cuando se administra a una dosis semanal de entre 50 mg y 250 mg, en el que la dosis semanal se administra una vez a la semana. 7. 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (Compuesto I) para su utilización en el tratamiento de la infección por el VIH cuando se administra a una dosis semanal de entre 50 mg y 250 mg, en el que la dosis semanal se administra una vez a la semana. 8. Utilización del 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluorobenzonitrilo (Compuesto I) en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección seleccionada de entre diabetes, cáncer, trastorno autoinmunitario o infección por el VIH, en la que el medicamento es formulado de manera que el Compuesto I se administra a una dosis semanal de entre 50 y 250 mg, en la que la dosis semanal se administra una vez a la semana. 21 E07842260 05-10-2011   22 E07842260 05-10-2011   23 E07842260 05-10-2011   24 E07842260 05-10-2011