USO DE VEGF MUTADO PARA LA TERAPIA ANTIANGIOGENICA.

Aplicacion de secuencias oligonucleotídicas y polipeptídicas de moléculas pertenecientes a la familia del factor de permeabilidad vascular (VPF),

sus receptores y correceptores; así como modificaciones de los mismos, en la inmunoterapia activa de entidades patológicas cuyo curso se asocia al aumento de la vasculatura.Estos procedimientos pueden ser empleados en la terapia única o combinada para el tratamiento del cáncer y sus metástasis, los procesos inflamatorios agudos y crónicos, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, la retinopatía diabética y del recién nacido, el rechazo al transplante de órganos, la degeneración macular, los glaucomas neovasculares, hemangiomas y los angiofibromas, entre otros

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CU2003/000004.

Solicitante: CENTRO DE INGENIERIA GENETICA Y BIOTECNOLOGIA (CIGB).

Nacionalidad solicitante: Cuba.

Dirección: AVENIDA 31 ENTRE 158 Y 190, CUBANACAN PLAYA CIUDAD DE LA HABANA 10600 CUBA.

Inventor/es: BEQUET ROMERO,MonicaCalle Zapata 1868 apto18, ACEVEDO CASTRO,Boris,ErnestoCalle Segunda 565e, GAVILONDO COWLEY,Jorge,VictorCalle G 460 apto, FERNÁNDEZ MOLINA,Luis,EnriqueCalle 180 entre 1, LÓPEZ OCEJO,OmarCalle 186 No. 3115 Apto. 11 A, SILVA RODRÍGUEZ,Ricardo,de la CaridadCalle 15, MUSACHIO LASA,AlexisCalle 128 7117 e/71 y 73, GALBAN RODRÍGUEZ,Ernesto, VÁZQUEZ BLOMQUIST,Dania,MarciaCalle 49 2805 e/.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Abril de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/19 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • A61K39/00D
  • A61K39/00D4
  • A61K39/00D5
  • A61K39/00D6
  • A61K48/00D
  • C07K14/515 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor angiogénico; Angiogenina.
  • C07K14/52 C07K 14/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • C07K14/71 C07K 14/00 […] › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
  • C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.

Clasificación PCT:

  • A61K38/19 A61K 38/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

Clasificación antigua:

  • A61K38/17 A61K 38/00 […] › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61K38/18 A61K 38/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • C07K14/475 C07K 14/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C07K14/71 C07K 14/00 […] › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
  • C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2365329_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere al campo de la biotecnología y de la industria farmacéutica, en particular a una inmunización activa que emplea como diana moléculas relacionadas con la angiogénesis.

El proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes se denomina angiogénesis. Este acontecimiento está extensamente regulado mediante el equilibrio entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos. Entre las enfermedades cuyo desarrollo se ha relacionado con la inducción de factores proangiogénicos y la formación de nuevos vasos sanguíneos de forma anómala están: (a) el cáncer (tumores primarios y sus metástasis); (b) procesos inflamatorios agudos y crónicos, tales como asma, insuficiencia respiratoria, endometriosis, aterosclerosis, y edema tisular; (c) enfermedades de origen infeccioso, tales como hepatitis y sarcoma de Kaposi; (d) enfermedades autoinmunológicas, tales como diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, tiroiditis; y (e) otras enfermedades y estados, tales como retinopatías diabética y del recién nacido, rechazo al transplante de órganos, degeneración macular, glaucoma neovascular, hemangioma, y angiofibroma (Carmelliet P. y Jain R.K., Nature, 407:249, 2000; Kuwano M. et al., Intern. Med., 40:565, 2001). Un procedimiento terapéutico potencialmente atractivo para muchos de estos casos podría basarse en la inhibición de la actividad de los factores proangiogénicos, que estimulan la formación anómala de vasos sanguíneos, a través de su neutralización o de la neutralización de sus receptores, o eliminando las fuentes que los producen.

Los factores del crecimiento del endotelio vascular son una familia de moléculas que inducen la formación de nuevos vasos de manera específica y directa (Leung, Science, 246:1306, 1989; Kiagsbum M., Annual Rev. Physiol., 33:217, 1991). Esta familia incluye el factor de permeabilidad vascular, también conocido como factor del crecimiento del endotelio vascular VPF/VEGF (ahora denominado VEGF-A), el factor del crecimiento de la placenta PIGF, los factores del crecimiento derivados de plaquetas PDGF-A y PDGF-B, y otras cuatro moléculas nuevas relacionadas desde el punto de vista estructural y funcional con el VEGF-A, denominadas VEGF-BNRF, VEGF-C/VRP, VEGDD/FIGF y VEGF-E (Olofsson B. et al., PNAS USA, 13:2576, 1996; Joukov V. et al., EMBO J., 15:290, 1996; Yamada

Y. et al., Genomics, 42:483, 1997; Ogawa S. et al., J. Biol. Chem., 273:31273, 1998).

El VEGF-A es una glicoproteína homodimérica formada por dos subunidades de 23 kDa (Ferrara N. et al., Biochem. Biophys. Res. Comun., 165:198, 1989), de las cuales existen cinco isoformas monoméricas, derivadas del corte y empalme diferencial del mismo ARN. Estas incluyen dos isoformas que permanecen unidas a la membrana celular (VEGF 189 y VEGF 206), y tres de naturaleza soluble (VEGF 121, VEGF 145 y VEGF 165). La VEGF 165 es la isoforma más abundante en tejidos de mamífero, excepto el pulmón y el corazón en que predomina la VEGF 189 (Neufeld G. et al., Canc. Met. Rev., 15:153, 1995), y en la placenta, en la que predomina la expresión de VEGF 121 (Shibuya M.A. et al., Adv. Canc. Res., 67:281, 1995).

El VEGF-A es la proteína mejor estudiada y caracterizada de esta familia, y su alteración se ha descrito en un gran número de enfermedades. Su sobreexpresión está asociada a tumores de diferente origen y localización y sus metástasis (Grunstein J. et al., Cancer Res., 59:1592, 1999), a procesos inflamatorios crónicos, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Kanazawa S. et al., Am. J. Gastroenterol., 96:822, 2001), a la psoriasis (Detmar M., et al., J. Exp. Med., 180:1141, 1994), a la insuficiencia respiratoria (Thickett D.R. et al., Am. Respir. Crit. Care Med., 164:1601, 2001), a la aterosclerosis (Celletti F.L. et al., Nat. Med., 7:425, 2001; Couffinhal T. et al., Am. J. Pathol., 150:1653, 1997), a la endometriosis (McLaren J., Hum. Reprod. Update, 6:45, 200), al asma (Hoshino M. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 107:295, 2001), a la artritis reumatoide y a la osteoartritis (Pufe T. et al., J. Rheumatol., 28:1482, 2001), a la tiroiditis (Nagura S. et al., Hum. Pathol. 32:10, 2001), a las retinopatías diabética y del recién nacido (Murata T. et al., Lab. Invest., 74:819, 1996; Reynolds J.D., Paediatr. Drugs, 3:263, 2001), a la degeneración macular y al glaucoma (Wells J.A. et al., Br. J. Ophthalmol., 80:363, 1996; Tripathi R.C. et al., Ophthalmology, 105:232, 1998), al edema tisular (Kaner R.J. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 22:640 2000; Ferrara N., Endocrinol Rev., 13:18, 1992), a la obesidad (Tonallo C. et al., FEBS Lett., 442:167, 1999), a los hemangiomas (Wizigmann S. y Plate K.H., Histol. Histopathol., 11:1049, 1996), en el fluido sinovial de pacientes con artropatías inflamatorias (Bottomley M.J. et al., Clin. Exp. Immunol., 119:182, 2000), y asociada al rechazo de transplantes (Vasir B. et al., Transplantation, 71:924, 2001). En el caso concreto de los tumores, las células que expresan las tres isoformas básicas de VEGF-A: 121, 165, y 189, son las que crecen con mayor rapidez in vivo; mientras que en las etapas finales, la mayoría de los tumores limitan la expresión a la isoforma VEGF 165 o, en su ausencia, a una combinación de 121 y 189 que, lejos de ser aditiva, evidencia una cooperación que refuerza la red vascular tumoral (Grunstein J., Mol. Cell. Biol., 20:7282, 2000).

El PIGF, descrirto en 1991, no es capaz de inducir la proliferación endotelial en su forma homodimérica (Maglione D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9267, 1991; DiSalvo J. et al., J. Biol. Chem., 270:7717, 1995). Con la sobrerregulación de PIGF, y con ella, de la señal transducida a través de VEGFR-1, las células endoteliales amplifican sus respuestas al VEGF durante el cambio al fenotipo angiogénico asociado a ciertas patologías (Carmeliet P. et al., Nat. Med., 7:575, 2001). La expresión de PIGF se ha relacionado con la vascularización del meningioma y glioma humanos (Nomura M. et al., J. Neurooncol., 40:123, 1998). Esta molécula forma heterodímeros con VEGF 165, con actividad proangiogénica, y se ha descrito su sobreexpresión en el medio acondicionado de algunas líneas de células tumorales (Cao Y. et al., J. Biol. Chem., 271:3154,1996), y está asociada a la evolución de la artritis reumatoide y a artropatías inflamatorias primarias, en general (Bottomley M.J. et al., Clin. Exp. Immunol., 119:182, 2000).

**(Ver fórmula)**

La sobreexpresión del resto de los miembros de la familia VEGF, menos estudiados, también está asociada con una serie de patologías. El VEGF-B se ha relacionado con tumores de mama, de ovario y de riñón, y a melanomas y fibrosarcomas (Sowter H.M. et al., Lab. Invest.. 77:607, 1997; Salven P., Am. J. Pathol., 153:103, 1998; Gunningham

S.P. et al., Cancer Res., 61:3206, 2001). Se ha divulgado la expresión diferencial de la isoforma VEGF-B 167 in vitro en células tumorales de diverso origen (Li X. et al., Growth Factors. 19:49, 2001). El VEGF-C y el VEGF-D están implicados en la regulación de la formación de vasos linfáticos (Joukov V. et al., EMBO J., 15: 290, 1996), y la sobreexpresión de VEGF-C está asociada con edemas tisulares, con tumores de mama, de pulmón, de cabeza y cuello, de esófago y de estómago, linfomas, cáncer de próstata, y nódulos metastásicos (Kajita T. et al., Br. J. Cancer., 85:255, 2001; Kitadi Y. et al., Int. J. Cancer, 93:662, 2001; Hashimoto I. et al., Br. J. Cancer, 85:93, 2001; Kinoshita J. et al., Breast Cancer Res. Treat., 66:159, 2001; Ueda M. et al., Gynecol. Oncol., 82:162, 2001; Salven P., Am. J. Pathol., 153:103, 1998; O-Charoenrat P. et al., Cancer, 92:556, 2001). En el caso del VEGF-D, su sobreexpresión por células tumorales está relacionada con un aumento in vivo de vasculatura linfática en los tumores y el aumento de metástasis en nódulos linfáticos (Stacker S.A. et al., Nat. Med., 7:186, 2001; Marconcini L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:9671, 1999).

Las alteraciones de la función de las células endoteliales inducidas por las moléculas de la familia de VEGF están mediadas por su unión a receptores celulres del tipo de tirosina quinasa de clase 3, que hasta la fecha incluyen: VEGFR1 (Flt1), VEGFR2 (KDR/Flk1), y VEGFR3 (Flt4) (Kalpainen A., J. Exp. Med., 178:2077, 1993). El dominio 2 N-terminal se ha identificado como el responsible de la unión a los ligandos, favoreciendo la fosforilación del dominio citoplásmico, y la transducción de la señal (Davis-Smyth T. et al., EMBO, 15:4919, 1996).

Los ligandos identificados para VEGFR1 incluyen VEGF-A, PIGF, y VEGF-B, en orden decreciente de afinidad (Shibuya M., Int. J. Biochem.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición inmunogénica que comprende un variante mutado del VEGF humano, en la que dichas mutaciones se realizan en el sitio de unión al receptor, y en la que dichos variantes mutados carecen de actividad biológica porque no pueden unirse a VEGFR2 pero reproducen las propiedades inmunogénicas del antígeno seleccionado, o sus oligonucleótidos codificantes, que comprende además opcionalmente un adyuvante farmacéuticamente aceptado.

2. Una composición inmunogénica según la reivindicación 1, en la que el adyuvante se selecciona del grupo que consiste en la partícula recombinante del antígeno nuclear de la hepatitis B, la partícula recombinante del antígeno nuclear de la hepatitis C, la proteína OPC, la proteína KLH, la proteína p64k de Neisseria meningitidis, o la VSSP

10 derivada de la membrana externa de Neisseria meningitidis.

3. Una composición inmunogénica según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de trastornos que implican un aumento de la angiogénesis, seleccionados del grupo que consiste en tumores humanos, neoplasia maligna y sus metástasis, neoplasia benigna, procesos inflamatorios crónicos, procesos autoinmunológicos, y en alteraciones oculares.


 

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