Pellets farmacéuticos administrables por vía oral de factor de crecimiento epidérmico.

Un pellet farmacéutico administrable por vía oral que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico,

donde el núcleo comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del factor de crecimiento epidérmico y antioxidante que contiene azufre seleccionado del grupo que consiste en metionina y K2S2O7.

Pellets farmacéuticos administrables por vía oral de factor de crecimiento epidérmico CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un pellet farmacéutico administrable por vía oral de factor de crecimiento epidérmico (EGF), a cápsulas que lo contienen, a sus procesos de preparación y a su uso para el tratamiento de colitis ulcerosa.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La colitis ulcerosa (CU) es una forma de una enfermedad inflamatoria del intestino (Eli) con un supuesto componente genético. Esto produce una respuesta anormal del sistema inmune contra antígenos intraluminales cuyo síntoma principal es una inflamación crónica del tracto gastrointestinal acompañado de destrucción tisular.

Aunque no hay cura para la CU, la modificación de la dieta puede reducir las molestias de una persona con la enfermedad y, además, también está indicado el tratamiento con medicamentos que pueden estabilizar al paciente. Comúnmente se usan medicamentos tales como fármacos antiinflamatorios (es decir, 5- aminosalicilato y corticosteroides), antibióticos e inmunomoduladores (es decir, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato) y agentes inmunosupresores. Una desventaja de estos medicamentos es que inducen una supresión inespecífica del proceso inflamatorio, lo cual provoca efectos secundarios gastrointestinales tales como náuseas, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza y reducción de la respuesta inmune del paciente. Estos efectos secundarios gastrointestinales aumentan el riesgo de sufrir infecciones, leucocitopenia o alteraciones hepáticas y pancreáticas, así como osteoporosis, distrofia muscular y debilidad en el tratamiento a largo plazo con corticosteroides.

El tratamiento de la CU principalmente se basa en el uso de ácido 5-aminosalicílico (5-AAS) como ingrediente activo. Un problema del tratamiento con 5-AAS es la mala absorción del ingrediente activo en el tracto del colon, que provoca que sean difíciles de conseguir las concentraciones terapéuticas efectivas. Por lo tanto, se han diseñado nuevas formulaciones de 5-AAS que aumentan la absorción del ingrediente activo. Estas formulaciones incluyen microesferas, dímeros o conjugados de 5-AAS que, desafortunadamente, siguen conservando los mismos efectos secundarios gastrointestinales.

Un tratamiento alternativo para la restauración de la lesión tisular en la CU es la administración de péptidos, en particular factores citoprotectores que se secretan de forma natural en la mucosa intestinal para restaurar su integridad. Estos factores pueden ser el factor de crecimiento transformante (TGF) alfa y beta, el factor trefoil, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), la interleucina 11 (IL11) y un factor de crecimiento.

En la técnica se conocen formulaciones de liberación controlada de algunos factores citoprotectores para su administración oral de manera que se liberen en el lumen intestinal. De esta manera, el documento US 27/2682 describe un pellet farmacéutico oral multiparticulado que está formado por una capa de matriz interna que contiene péptidos embebidos en una matriz formada por un polímero con características mucoadhesivas.

El EGF es un factor de crecimiento que juega un papel importante en la regulación del crecimiento, proliferación y diferenciación de las células por su unión al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGF humano es una proteína de 645 Da con 53 restos aminoacídicos y tres enlaces disulfuro intramoleculares. La unión de alta afinidad de EGF al EGFR en la superficie celular estimula la actividad proteína-tirosina quinasa intrínseca del receptor. La actividad tirosina quinasa inicia una cascada de transducción de señales que tiene como resultado un aumento de los niveles de calcio intracelulares, aumenta la glicolisis y la síntesis de proteínas y también aumenta la expresión de ciertos genes incluyendo el gen de EGFR, lo cual da como resultado la síntesis de ADN y la proliferación celular.

El EGF se ha usado previamente en terapia. Por ejemplo, el EGF se ha administrado por vía oral por su efecto cicatrizante en lesiones gastroduodenales porque el EGF actúa antes de degradarse por las condiciones ácidas del estómago. Además, el EGF se ha usado para el tratamiento de la CU sólo cuando se administra por medio de un enema. Se ha demostrado que esta vía no es efectiva en el tratamiento de la CU en la parte ascendente del tracto del colon. Además, la administración subcutánea de EGF solo o en combinación con el factor trefoil ha mostrado su efectividad en la restauración de heridas y en el tratamiento de la CU.

El EGF, debido a su naturaleza peptídica, puede modificar espontáneamente su estructura durante un envasado prolongado o en contacto con fluidos biológicos. Esta modificación puede comprometer su semivida y su actividad biológica. Las vías más probables de degradación del EGF son la oxidación de restos de metionina, la desaminación

de restos de asparagina y la formación de la succlnamlda en la posición de restos de ácido aspártico. Además, la exposición de EGF a algunos excipientes durante las condiciones de fabricación o almacenamiento de una formulación farmacéutica, es decir, la temperatura, el tiempo, la intensidad de radiación o la humedad, pueden provocar la desnaturalización de la estructura ternaria y cuaternaria (estructura nativa) o la fragmentación de la cadena peptídica promoviendo la respuesta del sistema inmune contra el EGF.

Por lo que se conoce en la técnica, se deduce que aún existe la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas orales estables de factor de crecimiento epidérmico donde el ingrediente activo tenga una liberación controlada en todo el tracto del colon después de un paso rápido a través del estómago.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han descubierto que un pellet farmacéutico para administración oral que comprende el factor de crecimiento epidérmico y metionina o pirosulfato potásico (K2S2O7) como antioxidante, tiene un perfil de disolución apropiado y muestra una buena estabilidad del ingrediente activo al estar protegido de la inactivación física o proteolftica. Además, es ventajoso debido al mayor espaciado entre tomas, la reducción del riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, la reducción del tratamiento y la mejor aceptación por los pacientes de las posologías administradas por vía oral.

De esta manera, un aspecto de la presente invención se refiere a un pellet farmacéutico administrable por vía oral que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico, donde el núcleo comprende el EGF y un antioxidante que contiene azufre seleccionado entre metionina y pirosulfato potásico. Ambos antioxidantes son sólidos solubles en agua. Ambos antloxldantes tienen carácter iónico, la metionina está en forma zwltteriónica a pH neutro, lo que significa que contiene un centro aniónico y un centro catiónico en la misma molécula, y el pirosulfato potásico es una sal iónica compuesta de cationes de potasio y aniones de pirosulfato.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del pellet como se ha definido anteriormente, que comprende: (a) recubrir el núcleo inerte mediante pulverización de una suspensión acuosa que comprende el factor de crecimiento epidérmico, el antioxldante y excipientes farmacéuticamente aceptables; (b) secar la capa activa formada en la etapa (a); (c) recubrir el núcleo recubierto de la etapa (b) mediante pulverización de una suspensión que comprende un polímero de recubrimiento entérico y excipientes farmacéuticamente aceptables; (d) secar el pellet recubierto formado en la etapa (c); donde la temperatura de cada etapa del proceso es de hasta 4°C.

Otro aspecto de la presente Invención se refiere a una cápsula farmacéutica que comprende los pellets definidos anteriormente.

Finalmente, otro aspecto de la presente invención se refiere al pellet farmacéutico de la presente invención para el uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Todos los términos usados en esta solicitud, a menos que se indique otra cosa, se entenderán en su significado habitual conocido en la técnica. A continuación se exponen otras definiciones más específicas para ciertos términos como se usan en la presente solicitud y deben aplicarse uniformemente a lo largo de toda la descriptiva y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta expresamente de otra manera proporcione una definición más amplia.

El término "relación molar" se refiere a la relación de moles de factor de crecimiento epidérmico con respecto a los... [Seguir leyendo]

1. Un pellet farmacéutico administrable por vía oral que comprende un núcleo y un recubrimiento entérico, donde el núcleo comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del factor de crecimiento epidérmico y antioxidante que contiene azufre seleccionado del grupo que consiste en metionina y K2S2O7.

2. El pellet de acuerdo con la reivindicación 1, donde la relación molar entre el factor de crecimiento epidérmico y el antioxldante es desde 1:2 hasta 1:6.

3. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el núcleo además comprende un aglutinante, un agente alcalino, un deslizante, un tensioactivo o mezclas de los mismos.

4. El pellet de acuerdo con la reivindicación 3, donde el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa.

5. El pellet de acuerdo con la reivindicación 3, donde el agente alcalino es fosfato disódico.

6. El pellet de acuerdo con la reivindicación 3, donde el deslizante es talco.

7. El pellet de acuerdo con la reivindicación 3, donde el tensioactivo es laurll sulfato sódico.

8. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el núcleo comprende: un 6-8% en peso del núcleo inerte;

un ,5-1% en peso del factor de crecimiento epidérmico;

un ,5-3% en peso de antioxidante;

un ,2-,7% en peso de tensioactivo;

un 1,5-5% en peso de aglutinante;

un ,2-,7% en peso de agente alcalino; y

un 2-5% en peso de deslizante.

9. El pellet de acuerdo con la reivindicación 8, donde el núcleo comprende: un 69% en peso del núcleo Inerte;

un ,1% en peso del factor de crecimiento epidérmico;

un 1,3 % en peso de metionina;

un ,5% en peso de lauril sulfato sódico;

un 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa;

un ,5% en peso de fosfato disódico; y

un 4% en peso de talco.

1. El pellet de acuerdo con la reivindicación 8, donde el núcleo comprende: un 69% en peso del núcleo inerte;

un ,1% en peso del factor de crecimiento epidérmico;

un 2% en peso de K2S27;

un ,5% en peso de lauril sulfato sódico;

un 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa;

un ,5% en peso de fosfato disódico; y

un 4% en peso de talco.

11. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-1, donde el recubrimiento entérico comprende un polímero de poli(ácido metacrílico/metacrilato/metacrilato de metilo), citrato de trietilo, lauril sulfato sódico, talco o mezclas de los mismos.

12. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que además comprende una capa de recubrimiento intermedia que comprende al menos un polímero de liberación modificada.

13. El pellet de acuerdo con la reivindicación 12, donde la capa de recubrimiento intermedia además comprende un deslizante.

14. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, donde el polímero de liberación modificada se selecciona entre el grupo que consiste en poliacrilatos, polimetacrilatos, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos.

15. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde el polímero de liberación modificada es un polímero de ásteres de poli(acrilato de etilo/metacrilato de metilo).

16. El pellet de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-15, donde el deslizante es talco.

17. Un proceso para la preparación del pellet definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que comprende:

(a) recubrir el núcleo inerte mediante pulverización de una suspensión acuosa que comprende el factor de crecimiento epidérmico, el antloxldante y los excipientes farmacéuticamente aceptables;

(b) secar la capa activa formada en la etapa (a);

(c) recubrir el núcleo de la etapa (b) mediante pulverización de una suspensión que comprende el polímero de recubrimiento entérico y el excipiente farmacéuticamente aceptable; y

(d) secar el pellet de recubrimiento formado en la etapa (c); donde la temperatura de cada etapa del proceso es de hasta 4°C.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, para la preparación del pellet definido en cualquiera de las reivindicaciones 12-16, que además comprende una etapa adicional de recubrir el núcleo obtenido en la etapa (b) mediante pulverización de una suspensión que comprende el polímero de liberación modificada y el excipiente farmacéuticamente aceptable; y secar la capa formada.

19. Una cápsula farmacéutica que comprende los pellets definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1- 16.

2. El pellet farmacéutico definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para el uso en el tratamiento de colitis ulcerosa.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

US 272682 B