En la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende Selenio para el tratamiento,

prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a microcistinas (MCs). También se refiere al uso de la citada composición en la recuperación de las alteraciones histopatológicas producidas en los tejidos de la lista que comprende hígado, riñón, corazón, branquias y/o tracto gastrointestinal. Además, dicha composición se utiliza para la fabricación de un alimento funcional, un complemento vitamínico, o un complemento nutricional

Uso de Selenio para proteger a los peces de la intoxicación por microcistinas.

En la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende Selenio para el tratamiento, prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a microcistinas (MCs). También se refiere al uso de la citada composición en la recuperación de las alteraciones histopatológicas producidas en los tejidos de la lista que comprende hígado, riñón, corazón, branquias y/o tracto gastrointestinal. Además, dicha composición se utiliza para la fabricación de un alimento funcional, un complemento vitamínico, o un complemento nutricional.

Estado de la técnica anterior

El Selenio es un micronutriente esencial para animales y humanos. En animales se han descrito diferentes síndromes (alteraciones del crecimiento, degeneración muscular, cardiomiopatía, degeneración hepática, etc.) motivados por su deficiencia. En medicina veterinaria existe un amplio uso profiláctico y terapéutico de la sal selenito sódico, a menudo en combinación con la vitamina E, frente a diversas enfermedades relacionadas con las deficiencias de ambos nutrientes. Las dosis recomendadas de selenito sódico varían entre 0,01-0,08 mg Se⁴⁺/Kg peso (0,25-1,5 mg/Kg pienso) en las preparaciones destinadas a piensos medicados para caballo, vaca y oveja, así como en pollos y cerdos. (EMEA/MRL249/97 final, 1997). Selenito y seleniato sódicos han sido aprobados como aditivos alimentarios a una concentración máxima de 0,5 mg Se por Kg de pienso.

El mecanismo principal de acción de los efectos fisiológicos y farmacológicos del Selenio se basa en su efecto antioxidante de las membranas celulares frente a peróxido de hidrógeno, lipoperóxidos y a especies reactivas de oxígeno (ROS) en general. Los efectos están relacionados con la actividad enzimática de la enzima Glutatión Peroxidasa (GPx), que contiene selenocisteina, en concreto cuatro subunidades y cada una de ellas contiene un átomo de Selenio (Batcioglu K et al. (2002) Cell Biochem Funct 20:115-118). También es un componente integral de otras proteínas funcionales, como por ejemplo tetra-iodotironina-5'-l-deiodinasa, que interviene en el metabolismo de hormonas tiroideas y tioredoxina reductasa, involucrada en la síntesis de ADN, defensa frente estrés oxidativo y reparación de proteínas. Su acción protectora antioxidante se ha descrito en el documento WO2006018294-A1, junto con la vitamina E.

En peces se ha empleado el selenito sódico como aditivo alimentario en piensos, para mejorar la eficiencia de piensos vegetales (JP61146155-A). El Selenio mejora las defensas antioxidantes fisiológicas en trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss) (Miller LL et al. (2007) Aquat Toxicol 83:263-271). Asimismo el Selenio se ha utilizado en combinación con cobre para mejorar la respuesta de los animales al estrés oxidativo (Lin Yu-Hung y Shiau Shi-Yen (2007) International Symposium on Fish Nutrition and Feeding 267: 38-43).

Por otro lado, las MCs son toxinas producidas por cianobacterias tóxicas presentes en aguas superficiales, que pueden bioacumularse en pescados de consumo público a niveles muy próximos e incluso superiores a la Ingesta Diaria Tolerable (IDT) provisional establecida, afectando a la calidad y seguridad de este tipo de alimentos y suponiendo un riesgo potencial para el consumidor. Las MCs han ocasionado episodios de muerte masiva en peces, siendo responsables de la enfermedad denominada "NetPen Liver Disease" (NPLD) en salmones procedentes del Atlántico criados en cautividad. En comparación con los mamíferos, los peces son menos sensibles a los efectos tóxicos, lo que podría permitir una mayor acumulación, existiendo variabilidad en función de la especie y destacando su mayor distribución pues afectan no sólo al hígado sino también al riñón, corazón, branquias, piel, médula y sangre, alterando además el comportamiento y el desarrollo. Las cianobacterias constituyen parte de la dieta de diversos ciprinídos y cíclidos, como es el caso de las especies de peces a las que se aplica esta invención, principalmente Tilapias (Orechromis, sp.). La Tilapia (Oreochromis sp.) es uno de los pescados que más rápidamente se ha introducido en acuicultura, por la facilidad que presenta su manejo, gran capacidad de adaptación a condiciones adversas y fácil reproducción; sus distintas variedades son filtradoras y consumidoras de cianobacterias y en Europa se está despertando un gran interés por su cultivo.

Como mecanismo de acción tóxica más aceptado, las MCs a nivel subcelular son inhibidores específicos de las fosfatasas de proteínas tipo 1 (PP1) y 2A (PP2A), desencadenando un proceso de apoptosis y consecuente daño celular. Por otro lado, el estrés oxidativo juega un papel muy significativo en la patogenicidad de estas toxinas, detectándose un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), así como cambios en la actividad de diversas enzimas antioxidantes en roedores y peces.

Actualmente no existe un tratamiento antidótico específico en casos de intoxicación por MCs procedentes de cianobacterias. Varios estudios han demostrado los efectos protectores de ciertos antioxidantes frente a su acción tóxica en roedores, cuando se administran previamente a la exposición de las toxinas, como es la suplementación con la vitamina E, la vitamina C, licopenos, ciertos polifenoles del té, flavonoides o melatonina.

Hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento capaz de recuperar a los peces intoxicados con MCs. Teniendo en cuenta la ubicuidad de estas toxinas se hace necesario recuperar peces que presenten alteraciones histopatológicas con diferentes niveles de afección que pueden impedir el ciclo de vida normal de los peces afectados.

Explicación de la invención

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende Selenio para el tratamiento, prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a MCs.

En tilapias (Oreochromis sp.) expuestas a dosis únicas y repetidas de MCs se inducen estrés oxidativo y alteraciones patológicas. En concreto, se han comprobado variaciones dosis-dependiente en la actividad de diversas enzimas antioxidantes, disminución de los niveles de Glutatión (GSH), aumento de los niveles de lipoperoxidación (LPO) y de oxidación de proteínas, en diferentes órganos (hígado, riñón, branquias, etc.), y múltiples alteraciones histopatológicas en órganos diversos como hígado, riñón, branquias o corazón.

El selenio administrado en la presente invención se muestra efectivo manteniendo el estado de salud del pez, previniendo daños causados por las toxinas y/o mejorando los efectos tóxicos inducidos por MCs en diversos órganos de tilapias intoxicadas.

El uso de Selenio como aditivo alimentario no solo mejora los niveles de GSH hepáticos, sino que por su propia actividad antioxidante es capaz de disminuir la lipoperoxidación (LPO) (hígado, riñón), aumentar el contenido proteico en hígado y recuperar las lesiones histopatológicas inducidas en múltiples órganos como hígado, riñón, corazón, tracto gastrointestinal y/o branquias.

En este sentido, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende Selenio para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento, prevención y/o recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a MC.

La composición de la presente invención comprende, al menos, Selenio y el medicamento está compuesto, al menos, por la composición anterior. De esta forma, el Selenio, sus sales, derivados farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, se formulan en una composición farmacéutica apropiada, en la cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El medicamento se emplea para el tratamiento de los efectos tóxicos en peces expuestos a MC.

Por un "derivado farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier sal, farmacéuticamente aceptable o cualquier otro compuesto que después de su administración, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) Selenio. Preferiblemente la sal de Selenio es selenito sódico (Na₂SeO₃.5H₂O).

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas farmacéuticas de administración...

1. Uso de una composición que comprende Selenio para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento y/o prevención de efectos tóxicos en peces expuestos a microcistinas.

2. Uso de una composición que comprende Selenio para la elaboración de un medicamento útil en la recuperación de efectos tóxicos en peces expuestos a microcistinas.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde los efectos tóxicos son alteraciones histopatológicas.

4. Uso según la reivindicación 3, donde las alteraciones histopatológicas son producidas en al menos uno de los tejidos de la lista que comprende hígado, riñón, corazón, branquias o tracto gastrointestinal.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el Selenio se administra en una cantidad diaria de entre 1,5 y 6 μg de Selenio por g de dieta.

6. Uso según la reivindicación 5, donde la composición se presenta en una forma adaptada a la administración oral o intraperitoneal.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composición incluye excipientes farmacológicamente aceptables.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composición comprende además otra sustancia activa.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un alimento funcional.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un complemento vitamínico.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un complemento nutricional.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde los peces son cultivados.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde los peces pertenecen al género Orechromis sp.