USO DE DERIVADOS DE ÁCIDO 3-FENILTIO-1H-INDOL-ACÉTICO COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR CRTH2.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,
para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2: en que: R 1 es NHCOMe; R 2 es alquilo C1-6 o hidrógeno; y R 3 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro, metoxi, metilsulfona o etilsulfona
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08165755.
Solicitante: ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: ASTRAZENECA INTELLECTUAL PROPERTY 151 85 Södertälje SUECIA.
Inventor/es: BONNERT, ROGER, MOHAMMED,RUKHSANA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 25 de Mayo de 2004.
Clasificación PCT:
- A61K31/405 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos indol-alcoilcarboxílicos; Sus derivados, p. ej. triptófano,indometacina.
- A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
- C07D209/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D407/04 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2361485_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para su preparación.
El documento de patente EPA 1170594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades en las que la prostaglandina D2 actúa como mediador, un ligando para el receptor huérfano CRTh2. El documento de patente US 5.486.525 describe una serie de indoles que se dice que poseen actividad antagonista de PAF. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos ácidos acéticos de indoles son activos frente al receptor CRTh2, y como consecuencia, se espera que sean útiles potencialmente para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En un primer aspecto la invención proporciona por lo tanto el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2:
**(Ver fórmula)**
en que: R1 es NHCOMe; R2 es alquilo C1-6 o hidrógeno; y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro, metoxi, metilsulfona o etilsulfona.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alquenilo o
un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cíclico. El grupo R1 puede estar presente en cualquier posición adecuada en el anillo indol. Preferiblemente el grupo R1 está en la posición 5 y/o posición 4.
El grupo R2 es un alquilo C1-6 o hidrógeno, más preferiblemente metilo o hidrógeno. Lo más preferiblemente R2 es
metilo. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición adecuada de un grupo R3. Preferiblemente, si R3 es fenilo el(los) sustituyente(s) está/están presente(s) en las posiciones 2, 3 y 4. Lo más preferiblemente un único sustituyente está presente en la posición 4.
Los compuestos preferidos de la invención: ácido 5-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-3-[(3-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-3-[(2-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; y y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Algunos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención incluye todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) anterior puede convertirse en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, preferiblemente una sal de adición básica, tal como de amonio, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato. Las sales preferidas incluyen sales de sodio y de amonio.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. De este modo, la preparación del compuesto de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective grupos in Organic Chemistry", editado por J.W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective grupos in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
**(Ver fórmula)**
en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (IIA):
L-CH2CO2R17 (IIA)
donde R17 es un grupo alquilo y L es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, en presencia de una base y opcionalmente de aquí en adelante en cualquier orden:
eliminar cualquier grupo protector
hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente
formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado tal como THF usando una base tal como hidruro de sodio o similar. Los grupos R17 adecuados incluyen grupos alquilo C1-6 tales como metilo, etilo o butilo terciario. Un L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular bromo. Preferiblemente el compuesto de fórmula (IIA) es bromoacetato de etilo, metilo o terc-butilo.
La hidrólisis del grupo éster R17 se puede realizar usando procedimientos rutinarios, por ejemplo agitando con hidróxido sódico acuoso o ácido trifluoroacético.
Se preciara que algunos grupos funcionales pueden necesitar ser protegidos usando grupos protectores estándar. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe por ejemplo en "Protective grupos in Organic Chemistry", editado por J.W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective grupos in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de fórmula (II), en donde R1 es NRC(O)R pueden ser de los compuestos de fórmula (III), por reacción con un agente acilante tal como cloruro de acetilo o cloruro de sulfonilo.
**(Ver fórmula)**
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV) por reducción usando hidrógeno y un catalizador adecuado, preferiblemente el catalizador usado es paladio o platino sobre carbono activado en presencia de un disolvente polar tal como etanol.
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) y (VI)
**(Ver fórmula)**
en los que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I).
Preferiblemente la reacción se realiza en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o THF, usando un agente 10 de cloración tal como cloruro de sulfonilo o hipoclorito de terc-butilo.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) están comercialmente disponibles o se pueden preparar usando la química estándar buen conocida en la técnica.
Algunos compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VII) donde X = halógeno, preferiblemente bromo o iodo, mediante reacción con organostannanos (acoplamientos de Stille) o ácidos borónicos (acoplamientos de Suzuki) usando catalizadores de paladio. Preferiblemente los catalizadores usados son tetraquis trifenilfosfina(0) paladio, o acetato de paladio(II) en presencia de un ligando de fosfina tal como tri-orto tolil fosfina, en un disolvente adecuado tal como tolueno o metanol a 80°C. El grupo R17 se hidroliza a continuación como se ha señalado anteriormente.
**(Ver fórmula)**
20 Los compuestos de fórmula (VII) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (II) con compuestos de fórmula (IIA) como se ha señalado anteriormente:
**(Ver fórmula)**
Los compuestos de fórmula (II), donde X es halógeno se preparan por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (VI):
**(Ver fórmula)**
en los que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X), con hidrólisis posterior del éster como se ha señalado anteriormente para... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2:
**(Ver fórmula)**
en que: R1 es NHCOMe; R2 es alquilo C1-6 o hidrógeno; y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro, metoxi, metilsulfona o etilsulfona.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2 en el que R2 es metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2 en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro, metoxi, metilsulfona o etilsulfona en la posición 4.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2 en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de: ácido 5-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; 15 ácido 4-(acetilamino)-3-[(3-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; ácido 4-(acetilamino)-3-[(2-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético; y
ácido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(etilsulfonil)fenil]tio]-1H-indol-1-acético; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento de una enfermedad mediada por CRTh2 en el que la enfermedad mediada por CRTh2 es asma.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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