Una nueva familia de antichagásicos derivados de 2,2-dióxido de imidazo[4,

5-c][1,2,6]tiadiazina.Compuestos derivados de 2,2-dióxidos de imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina, para uso como medicamento o composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades parasitarias, preferiblemente de enfermedades causadas por parásitos del género Trypanosoma, y más preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Además, la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos

Una nueva familia de antichagásicos derivados de 2,2-dióxido de imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.

La presente invención se refiere al uso de compuestos derivados de 2,2-dióxidos de imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina con propiedades antichagásicas que modifican, o modulan, la actividad de la cruzipaína, directa o indirectamente, y pueden comportarse como inhibidores de la misma, dependiendo de los sustituyentes del sistema heterocíclico. Por tanto, la invención se engloba dentro del sector farmacéutico.

Estado de la técnica anterior

La enfermedad de Chagas, también llamada Tripanosomiasis Americana es una enfermedad parasitaria causada por un protozoo flagelado llamado Trypanosoma cruzi. Este parásito es transmitido a los huéspedes vertebrados por un insecto hematófago, el Triatoma infestans, conocido como vinchuca o chinche. La enfermedad de Chagas también puede transmitirse a través de transfusiones de sangre, de madres a hijos durante el embarazo, o con menos frecuencia, a través de transplantes de órganos o alimentos contaminados. El parásito se reproduce en los tejidos internos y causa problemas en el corazón, el esófago, el colon y el sistema nervioso.

Esta enfermedad es una endemia parasitaria que afecta a unos 18 millones de personas en Latinoamérica, extendiéndose desde el sur de los Estados Unidos hasta Argentina y Chile. No existe vacuna contra la enfermedad de Chagas y las personas afectadas pueden volverse a infectar después de recibir tratamiento farmacológico.

Los dos únicos medicamentos comercializados hasta el momento para el tratamiento de esta enfermedad son el Nifurtimox® (Nfx; (4-([5-nitrofurfuriliden]-amino)-3-metiltiomorfolina-1,1-dióxido) y el Benznidazol® (Bnz, N-benzil-2-nitro-1-imidazolacetamida), aunque existen problemas de disponibilidad en algunos países sudamericanos. Si bien, tanto el Nfx como el Bnz, vienen siendo usados en el tratamiento de la enfermedad de Chagas desde su introducción en el mercado (en 1965 el Nfx y en 1971 el Bnz), el conocimiento sobre su mecanismo de acción no está completamente esclarecido.

Estos medicamentos presentan grandes inconvenientes, ya que si bien resultan efectivos en la forma sanguínea del parásito T. cruzi, tienen baja efectividad en la forma intracelular. Asimismo, presentan una elevada toxicidad lo que hace que su utilización sea inadecuada en muchas situaciones como embarazo, insuficiencia hepática y renal. Además, hay que considerar el hecho de la capacidad del parásito a desarrollar resistencia a estos fármacos. Es, por tanto, necesario el desarrollo de nuevos fármacos antichagásicos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.

Existen diferentes estrategias en la búsqueda de nuevos fármacos antichagásicos así como muy diferentes estructuras desde un punto de vista químico que se están estudiando para un mejor tratamiento de la enfermedad de Chagas (Cerecetto, H, González, M. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2(11): 1187-1213. Cerecetto H, González M. Mini Rev. Med. Chem. 2008, 8(13), 1355-83).

Una de las líneas de investigación en auge surgida como consecuencia de los estudios sobre la bioquímica y metabolismo del Trypanosoma cruzi es la que se refiere a los inhibidores de cruzaina. Dicha enzima también conocida como cruzipaína (gp 57/51) es una cisteín-proteasa que es responsable de la actividad proteolítica y, por tanto, sus inhibidores representan una interesante aproximación para el tratamiento de la enfermedad de Chagas (Roush, W. R., Cheng, J., Knapp-Reed, B., Alvarez-Hernandez, A., McKerrow, J. H., Hansell, E. and Engel, J. C. Bioorg Med Chem Lett. 2001, 11, 2759-62). Distintas estructuras, tanto de la cruzipaína libre como formando complejos con diferentes inhibidores han sido cristalizadas, lo que ha permitido la determinación de las correspondientes estructuras tridimensionales por rayos X. (Eakin, A. E., McGrath, M. E., McKerrow, J. H., Fletterick, R. J. and Craik, C. S. J Biol Chem, 1993, 268, 6115-8; Huang, L., Brinen, L. S. and Ellman, J. A.. Bioorg Med Chem, 2003, 11, 21-9; McGrath, M. E., Eakin, A. E., Engel, J. C., McKerrow, J. H., Craik, C. S. and Fletterick, R. J., J Mol Biol, 1995, 247, 251-9). Los derivados descritos como fármacos antichagásicos son muy variados desde un punto de vista químico e incluyen diversos compuestos heterocíclicos.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona derivados de 2,2-dióxido de imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina con propiedades antichagásicas. Es decir, estos compuestos inhiben el crecimiento de Trypanosoma cruzi en forma dosis dependiente con concentraciones inhibitorias (IC₅₀) del orden de 20 micromolar o son capaces de inhibir a la cruzipaína. Sobre estos compuestos se realizaron ensayos in vitro donde se estudiaron los efectos de los mismos sobre el crecimiento de la forma epimastigota de la cepa Tulahuen 2 de Trypanosoma cruzi (ver ejemplos). Para verificar la selectividad hacia las células del parásito se estudió la citotoxicidad inespecífica de los compuestos más relevantes en células mamíferas, macrófagos murinos J774. Por otra parte, se ensayó la capacidad de esta familia de antichagásicos derivados de 2,2-dióxido de imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina de inhibir in vitro a la cruzipaína, una cisteína proteasa que está presente en todos los estadios del parásito.

De esta forma, un primer aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo (a partir de ahora compuestos de la invención) para su uso como medicamento o composición farmacéutica,

donde:

R₁ y R₂, son iguales o distintos, y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo, heterociclo, arilo o aralquilo; y R₃ se selecciona de la lista que comprende, hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo, heterociclo, arilo o aralquilo.

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico arilo, hidroxilo, amino, amido, éster, carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido, que a su vez pueden opcionalmente estar sustituidos.

El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo, naftilo, indenilo, etc... Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo, en donde el grupo fenilo puede contener 1 o más sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno. Preferiblemente un halógeno y más preferiblemente sustituido al menos por un átomo de cloro o flúor.

El término "aralquilo" se refiere, en la presente invención, a una cadena alifática en el que al menos uno de los hidrógenos se ha sustituido por un grupo arilo, con las acepciones anteriores. Como por ejemplo, pero sin limitarse, un grupo bencilo o fenetilo. Estos grupos aralquilo pueden, a su vez, estar opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno. Preferiblemente un halógeno y más preferiblemente sustituido al menos por un átomo de cloro o flúor.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo.

El término "heterociclo" se refiere, en la presente invención, a un radical de cadena carbocíclica y que consiste en átomos de carbono y de al menos un heteroátomo con 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta cadena carbocíclica puede estar insaturada, saturada o parcialmente... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto de fórmula general (I):

donde:

R₁ y R₂ son iguales o distintos, y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo, heterociclo, arilo o aralquilo; y

R₃ se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo, heterociclo, arilo, o aralquilo,

o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, para la elaboración de una composición farmacéutica.

2. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, donde R₁ y/o R₂ se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C₁-C₃) o bencilo.

3. Uso de los compuestos según la reivindicación 2, donde R₁ y/o R₂ son bencilo sustituido por un grupo halógeno.

4. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, donde R₃ se selecciona de entre alquilo (C₁-C₃), fenilo, bencilo, fenetilo, cicloalquilo (C₅-C₆) o heterociclo.

5. Uso de los compuestos según la reivindicación 4, donde R₃ es tetrahidrofurilo, piridilo, tienilo o furilo.

6. Uso de los compuestos según la reivindicación 4, donde R₃ es fenilo, bencilo o fenetilo sustituidos por un grupo halógeno.

7. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 6, donde el grupo halógeno es cloro o flúor.

8. Uso de los compuestos según la reivindicación 1, seleccionados de la lista que comprende los compuestos de fórmula:

2,2-dióxido de 4-amino-6-bencil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(5-nitro-2-furil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-piridil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tienil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(4-dimetilaminofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclopentil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tetrahidrofuril)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-etil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-fenetil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1-metil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-metil-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1-(4-clorobencil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1,5-bis(4-clorobencil)-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5-(2-naftil)imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-metil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-6-fenil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-5-(4-clorobencil)-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina ó

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-5-(4-clorobencil)-1-bencilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.

9. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

10. Uso de los compuestos según la reivindicaciones 9, donde la enfermedad parasitaria es causada por parásitos del género Trypanosoma.

11. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, donde la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas.

12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) descrito en las reivindicaciones 1 a 8 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, que además comprende otro principio activo.

14. Compuesto seleccionado de la lista que comprende los compuestos de fórmula:

2,2-dióxido de 4-amino-6-bencil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(2-fluorofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-piridil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tienil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(4-dimetilaminofenil)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclopentil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-(3-tetrahidrofuril)-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-etil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-fenetil-1H,5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-(4-clorobencil)-6-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-fenil-1-metil-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-metil-6-(3-tienil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1,5-dibencil-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-1-(4-clorobencil)-5H-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina

2,2-dióxido de 4-amino-1,5-bis(4-clorobencil)-6-ciclohexilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina,

2,2-dióxido de 4-amino-1-bencil-5-(4-clorobencil)-6-fenilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina ó

2,2-dióxido de 4-amino-6-ciclohexil-5-(4-clorobencil)-1-bencilimidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.