Un compuesto de Fórmula I **Fórmula** en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo;

R3 es hidrógeno, CI, Br, metilo, trifluorometilo o metoxi; R4 es hidrógeno, Br, RaRbN-, metoximetilo, n-butilo, acetamido, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, **Fórmula** R - H2NCH2CH2-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2-, o CH3CH2CH2NHCH2CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de20 l mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de tiazol pirazolopirimidina, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y al uso de los mismos como antagonistas del receptor de CRF1 en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neuroendocrinos, enfermedades neurológicas, y síndrome metabólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El factor de liberación de corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el regulador fisiológico principal de la secreción del péptido derivado de proopiomelanocortina (POMC) desde la glándula pituitaria anterior. Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica de CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autónomos, electrofisiológicos y conductuales, coherentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. Existe también evidencia de que el CRF desempeña un papel significativo en la integración de la respuesta en el sistema inmune a agentes creadores de estrés fisiológicos, psicológicos e inmunológicos.

El CRF se ha visto implicado en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas, incluyendo depresión y ansiedad, así como las siguientes: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, epilepsia, migrañas, alcoholismo y toxicomanía y síntomas de abstinencia asociados, obesidad, síndrome metabólico, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Cushing, hipertensión, apoplejía, síndrome del intestino irritable, úlcera gástrica inducida por estrés, síndrome premenstrual, disfunción sexual, parto prematuro, trastornos inflamatorios, alergias, esclerosis múltiple, dolor visceral, trastornos del sueño, tumores de la pituitaria o tumores ectópicos derivados de pituitaria, síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.

Los subtipos del receptor de CRF, CRF1 y CRF2, se han identificado y se distribuyen heterogéneamente dentro del cerebro, sugiriendo así una diversidad funcional potencial. Por ejemplo, los receptores de CRF1, ampliamente distribuidos en el cerebro, están fuertemente implicados en la emocionalidad que acompaña a la exposición a agentes creadores de estrés medioambientales. Significativamente, los receptores de CRF1, no de CRF2, parecen mediar comportamientos de tipo ansiogénico seleccionado. Una distribución septal/hipotalámica más discreta y la disponibilidad de ligandos endógenos alternativos sugieren un papel funcional diferente para el receptor de CRF2. Por ejemplo, se informa de un nuevo neuropéptido de la familia CRF con afinidad preferente por los receptores CRF2 respecto a CRF1, que suprime el apetito sin producir el perfil de activación conductual observado con el agonismo selectivo de CRF1. En otros casos, el agonismo de CRF2 produce efectos similares a aquellos presentados para los antagonistas de CRF1 o deleción del gen CRF1. Por ejemplo, aunque los agonistas de CRF2 se han propuesto como agentes antiobesidad, los antagonistas de CRF1 pueden ser también un tratamiento importante para la obesidad.

Ciertas pirrolo[2,3-d]pirimidinas, pirrolo[3,2-d]pirimidinas, pirazolo[1,5-a]pirimidinas, 1,2,3triazolo[4,5-b]piridinas, y pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, útiles como antagonistas de CRF, se describen en los documentos WO 94/13676, WO 97/29109, WO 98/08847, y WO 98/03510. El documento WO 00/59908 describe ciertas pirazolo[1,5-a]pirimidinas que se describen como antagonistas de CRF. El documento WO 2005/063755 describe un género de compuestos que abarcan pirazolo[1,5-a]pirimidinas y pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-onas, describiéndose los compuestos de este género también como antagonistas de CRF. Los antagonistas de CRF 3-(4-cloro-2morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(1-etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina y 4-(2-butilamino)-2,7dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina se describen en J. Neuroscience, Vol. 27, Nº 10, 2718-2726 (2007) y en el documento WO 02/072202, respectivamente. He et al. describen en J. Med. Chem., Vol. 43, 449-456 (2000) SAR estudios en la serie de la pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazina que conduce al descubrimiento del antagonista de CRF 4-(1,3-dimetoxiprop-2ilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-diclorofenil)-pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina. Chen et al. en J. Med. Chem., Vol. 47, 4787-4798 (2004) describe una serie de 3-piridilpirazolo[1,5-a]pirimidinas, que se describen como antagonistas de CRF.

El documento WO 01/23388 describe ciertas pirazolo[1,5-a]pirimidinas y pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazinas sustituidas con amino que se describen como moduladores selectivos del receptor del neuropéptido de mamífero Y1 (NPYI).

La presente invención proporciona nuevas tiazol pirazolopirimidinas útiles como antagonistas del receptor de CRF1. En vista de lo anterior, es deseable descubrir nuevos antagonistas de CRF1 eficaces y selectivos como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neuroendocrinos, enfermedades neurológicas, y síndrome metabólico. Además, puesto que una mayoría de fármacos comerciales para el SNC y cardiovasculares presentan perfiles de biodisponibilidad y farmacocinéticos desfavorables, también es deseable descubrir nuevos compuestos con perfiles de biodisponibilidad y farmacocinéticos favorables respecto a antagonistas de CRF conocidos, tales como CP154526 y NBI30775. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I en la que:

**(Ver fórmula)**

R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo;

R3 es hidrógeno, CI, Br, metilo, trifluorometilo o metoxi;

R4 es hidrógeno, Br, RaRbN-, metoximetilo, n-butilo, acetamido, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo,

**(Ver fórmula)**

Ra Rb

y son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C3, H2NCH2CH2-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2-, o CH3CH2CH2NHCH2CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, alcoholismo o toxicomanía, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, síndrome del intestino irritable, epilepsia, apoplejía, trastornos del sueño, alergia, migrañas, síndrome premenstrual, infertilidad, disfunción sexual, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Cushing, parto prematuro, úlcera gástrica inducida por estrés, trastornos inflamatorios, tumores de pituitaria o ectópicos derivados de pituitaria, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, dolor visceral o esclerosis múltiple.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, alcoholismo o toxicomanía, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, síndrome del intestino irritable, epilepsia, apoplejía, trastornos del sueño, alergia, migrañas, síndrome premenstrual, infertilidad, disfunción sexual, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Cushing, parto prematuro, úlcera gástrica inducida por estrés, trastornos inflamatorios, tumores de pituitaria o ectópicos derivados de pituitaria, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, dolor visceral o esclerosis múltiple.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Como se han usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados:

"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado, que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de vehículo, solución, o aditivo farmacéuticamente aceptable, para potenciar las características de formulación....

1. Un compuesto de Fórmula I

en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo; R3 es hidrógeno, CI, Br, metilo, trifluorometilo o metoxi; R4 es hidrógeno, Br, RaRbN-, metoximetilo, n-butilo, acetamido, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es CI, Br, metilo o trifluorometilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es CI o Br.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es RaRbN-, piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, o

**(Ver fórmula)**

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es morfolin-4-ilo o

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es RaRb-y Ra y Rb son, independientemente, alquilo C1-C3.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1-propilbutil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina.

10. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del alcoholismo o toxicomanía.