SISTEMA DE DISGREGACIÓN DE UNA FORMULACIÓN DE POLVO E INHALADORES DE POLVO SECO.

Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco, que comprende una cámara (3) de circulación de aire sustancialmente cilíndrica,

siendo una altura menor que su diámetro, teniendo la cámara una pared cilíndrica y al menos dos canales (2, 9) de suministro de aire que entran en la cámara (3) como tangentes a la pared (5) cilíndrica en lados generalmente opuestos de esta pared (5), adecuados para crear un modelo de flujo de aire circular dentro de la cámara (3) o teniendo los dos canales (2, 9) de aire entradas diferentes o compartiendo alternativamente la misma entrada que se divide, de manera que tenga un paso (2) para atravesar la región de medición de la dosis o de suministro de la dosis del inhalador para permitir que la cantidad de polvo de una sola dosis sea arrastrada a la cámara (3) de circulación por aire que fluye por este paso (2) y para servir el otro paso como canal (9) de derivación hacia la cámara (3) de circulación adecuada para acelerar las partículas y crear un modelo de flujo más simétrico dentro de dicha cámara (3), caracterizado por que el número de canales (9) de derivación está entre uno y ocho, preferiblemente tres, estando los canales preferiblemente sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared (5, 10) de la cámara (3) de circulación [además del canal (2) que atraviesa el medio de la dosis del inhalador] y la forma de la cámara (3) de circulación tiene esquinas, preferiblemente tiene ocho esquinas, teniendo la pared (5) de la cámara (3) lados de diferentes longitudes, en la que los lados (32) más largos y los lados (22) más pequeños adyacentes se alternan, sirviendo los lados (32) más largos como lados de aceleración junto con velocidad de ganancia de partículas de movimiento para aumentar la velocidad del impacto, siendo los lados más pequeños adecuados como sitios de impacto

Campo técnico de la invención

El campo de la invención se refiere a inhaladores de polvo seco para el suministro de un medicamento o una mezcla de medicamentos, a las vías respiratorias. Los inhaladores de polvo seco están diseñados para almacenar y proporcionar una formulación de polvo, que contiene el fármaco en el correcto tamaño de partícula para la deposición en los pulmones, intensa, eficaz, que comprende un sistema de dosificación para la administración reproducible de la cantidad de polvo requerida al paciente, un sistema de disgregación para liberar partículas de fármaco de la formulación de polvo y una boquilla. Antecedentes de la invención Inhaladores de polvo seco

Es una tradición histórica dividir los inhaladores de polvo seco en dispositivos de (a) una sola dosis, (b) de múltiples dosis unitarias y (c) multidosis. Para inhaladores del primer tipo, el fabricante ha pesado unidosis en pequeños envases, que son en su mayoría cápsulas de gelatina dura. Debe tomarse una cápsula de una caja o envase separado e insertarse en un área del receptáculo del inhalador. A continuación, debe abrirse o perforarse la cápsula con agujas u hojas cortantes con el fin de dejar que parte de la corriente de aire inspirada pase por la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, debe retirarse de nuevo la cápsula vacía del inhalador. Normalmente, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede resultar difícil y engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son: (a) deficiente protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la abertura o perforación después de que las cápsulas se hayan expuesto previamente a una extrema humedad relativa, que causa la fragmentación o el corte y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otra parte, para una serie de inhaladores con cápsula, se ha indicado la expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al., 1.997).

Algunos inhaladores con cápsula tienen una recámara desde la que pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, como se ha descrito en la patente internacional WO 92/03175. Otros inhaladores con cápsula presentan recámaras giratorias con cámaras de cápsulas que se pueden alinear con el conducto del aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, la patente alemana DE 3927170. Comprenden el tipo de inhaladores de unidosis múltiples junto con inhaladores con blísteres, que tienen en un disco o en una tira un número limitado de unidosis para su suministro. Los inhaladores con blísteres proporcionan al medicamento mejor protección frente a la humedad que los inhaladores con cápsula. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta así como la hoja del blíster o despegando la hoja de cubierta. Cuando se usa una tira de blísteres en lugar de un disco, puede aumentarse el número de dosis, pero el inconveniente para el paciente es sustituir la tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos son con frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir las cavidades de los blísteres.

Los inhaladores multidosis no contienen cantidades dosificadas previamente de la formulación en polvo. Constan de un envase relativamente grande y un principio de medida de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El envase contiene múltiples dosis que se aíslan individualmente de la totalidad del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de la dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo, la patente europea EP0069715) o discos (por ejemplo, la patente francesa FR 2447725; la patente europea EP 0424790; la patente alemana DE 4239402 y la patente de EE.UU. 5829434), cilindros rotatorios (por ejemplo, la patente europea EP 0166294; la patente británica GB 2165159 y la patente internacional WO 92/09322) y troncos rotatorios (por ejemplo, la patente de EE.UU. 5437270), teniendo todos cavidades que tienen que llenarse con polvo del envase. Otros dispositivos multidosis presentan placas de medición (por ejemplo, la patente de EE.UU. 2587215; la patente de EE.UU. 5113855 y la patente de EE.UU. 5840279) o émbolos de medición con un hueco local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de polvo del envase a una cámara de suministro o un conducto de aire, por ejemplo, la patente europea EP 0505321, la patente alemana DE 4027391 y la patente internacional WO 92/04928.

La medida reproducible de la dosis es una de las principales preocupaciones para los dispositivos inhaladores multidosis. La formulación en polvo tiene que presentar propiedades de flujo buenas y estables, ya que el llenado de las copas o cavidades dosificadoras está influenciado principalmente por la fuerza de la gravedad. El paciente tiene que manipular el inhalador correctamente y especialmente para mantener el dispositivo en la posición correcta mientras acciona el principio de medida de la dosis. Sólo son conocidos unos ejemplos de medios especiales para facilitar el llenado del polvo, por ejemplo, la patente europea EP 0424790 (medios vibratorios) y la patente internacional WO 92/04928 (porción de tipo collar para guiar al polvo al hueco en un émbolo). Para cargar previamente los inhaladores de una sola dosis y de unidosis múltiples, el fabricante puede garantizar la precisión y la reproducibilidad de la medida de la dosis. Por otro lado, los inhaladores multidosis, pueden contener un número de dosis mucho mayor, mientras que el número de manipulaciones para preparar una dosis es generalmente menor.

Debido a que la corriente de aire inspirada en los dispositivos multidosis está con frecuencia en línea recta por la cavidad de medición de la dosis y debido a que los sistemas de medida de la dosis de los inhaladores multidosis, que son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por la corriente de aire inspirada, la masa en polvo durante la descarga es arrastrada simplemente desde la cavidad y casi no se produce desaglomeración. Por consiguiente, son necesarios medios de disgregación separados. Sin embargo, en la práctica, no forman siempre parte del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, deben minimizarse la adherencia del polvo a las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes, sin que afecte a las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis presentan envases para fármacos desechables que se pueden reemplazar después de que se haya tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, la patente de EE.UU. 5840279). Para dichos inhaladores multidosis semipermanentes con envases para el fármaco desechables, son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación del fármaco. Formulaciones en polvo

Se han propuesto muchos intervalos de tamaño como óptimos para fármacos para inhalación, incluyendo 1-5 µm (patente internacional WO 95/11666), 0,1-5 µm (patente internacional WO 97/03649), 0,5-7 µm (Davies et al., 1.976) y 2-7 µm (Kirk, 1.986). Las partículas mayores que 7 µm se depositan principalmente en la orofaringe por impacto inercial; la mayoría de las partículas entre 0,1 y 1 micrómetro se exhala de nuevo como consecuencia de su baja eficacia de deposición en las vías respiratorias completas (Martonen y Katz, 1.993). Están disponibles diferentes técnicas para la producción de dichas partículas pequeñas, por ejemplo, micronización de cristales mayores con un molino de chorro u otro equipo de conminución, precipitación de disolución (super)saturada, secado por pulverización o métodos de fluidos supercríticos. Los productos obtenidos con diferentes técnicas pueden diferir en sus propiedades superficiales y por lo tanto, en la cohesividad y/o adhesividad. El grado de interacción partícula a partícula tiene influencia en el proceso de desaglomeración durante la inhalación.

La naturaleza muy cohesiva de las partículas micronizadas y las bajas cantidades en que se administran los fármacos para inhalación para obtener los efectos terapéuticos deseados, en general entre 10 y 400 µg, con una excepción para fármacos profilácticos (por ejemplo, cromoglicato disódico) y antibióticos (por ejemplo, sulfato de colistina) (ambos en el intervalo de mg), hace muy difícil...

1. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco, que comprende una cámara (3) de circulación de aire sustancialmente cilíndrica, siendo una altura menor que su diámetro, teniendo la cámara una pared cilíndrica y al menos dos canales (2, 9) de suministro de aire que entran en la cámara (3) como tangentes a la pared (5) cilíndrica en lados generalmente opuestos de esta pared (5), adecuados para crear un modelo de flujo de aire circular dentro de la cámara (3) o teniendo los dos canales (2, 9) de aire entradas diferentes o compartiendo alternativamente la misma entrada que se divide, de manera que tenga un paso (2) para atravesar la región de medición de la dosis o de suministro de la dosis del inhalador para permitir que la cantidad de polvo de una sola dosis sea arrastrada a la cámara (3) de circulación por aire que fluye por este paso (2) y para servir el otro paso como canal

(9) de derivación hacia la cámara (3) de circulación adecuada para acelerar las partículas y crear un modelo de flujo más simétrico dentro de dicha cámara (3), caracterizado por que el número de canales (9) de derivación está entre uno y ocho, preferiblemente tres, estando los canales preferiblemente sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared (5, 10) de la cámara (3) de circulación [además del canal (2) que atraviesa el medio de la dosis º

ºdel inhalador] y la forma de la cámara (3) de circulación tiene esquinas, preferiblemente tiene ocho esquinas, teniendo la pared (5) de la cámara (3) lados de diferentes longitudes, en la que los lados (32) más largos y los lados (22) más pequeños adyacentes se alternan, sirviendo los lados (32) más largos como lados de aceleración junto con velocidad de ganancia de partículas de movimiento para aumentar la velocidad del impacto, siendo los lados más pequeños adecuados como sitios de impactoº

2. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según la reivindicación 1, caracterizado por un canal (19) de descarga tubular con aproximadamente el mismo eje longitudinal que la cámara (3) de circulación pero un diámetro mucho menor y una extensión (19A) de este canal (19) que sobresale a dicha cámara (3) por una longitud que es menor que la altura total de la cámara (3) de circulación.

3. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por un tercer paso de aire (12, 18, 21, 25, 26) además de los dos canales (2, 9) de suministro de aire mencionados previamente para la cámara (3) de circulación o con un canal de entrada separado o como una

ramificación del canal (9) de derivación de ciclón, por el que fluye el aire, que es parte del flujo inspiratorio total, es controlable por medio de una constricción (21, 26) de flujo de aire y cuyo paso (12, 18, 21, 25, 26) termina en una abertura (21) anular entre el canal (19) de descarga de la cámara (3) de circulación y un cilindro (13) de boquilla coaxial con diámetro interno más grande que el canal (19) de descarga, para controlar la resistencia al flujo de aire total del dispositivo inhalador y para crear una envoltura de aire limpio alrededor de la nube de aerosol que reduce la deposición en la boca de partículas de fármaco liberadas de gránulos esféricos que es una consecuencia de flujos de retorno que tienen lugar en la boca durante la inhalación por un inhalador con cilindro de boquilla tubular típicamente con un diámetro menor que la altura o la anchura de la cavidad bucal.

4. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por más de uno, preferiblemente siete, canales (9) de suministro de aire para el flujo de derivación, estando todos sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared (5) cilíndrica de la cámara (3) de circulación, además del canal (2) que atraviesa un compartimento de dosis del inhalador, cuando se usa, proporcionando una denominada barrera de aire entre las partículas circulantes y la pared interior de la cámara creada por flujos de aire por los canales (9) de derivación que están estrechamente adyacentes entre sí, así como una superficie reducida de dicha pared (5), proporcionando además una adhesión de partículas finas fuertemente reducida a dicha pared (5), especialmente para la asociación con gránulos esféricos blandos;

5. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según la reivindicación 4, en el que se proporcionan ángulos obtusos de aproximadamente 135 grados entre los restantes lados (22) de la pared (5) cilíndrica por los canales (9) de suministro de aire que entran en la cámara (3) de circulación, que en su uso proporcionan un incremento del ángulo de impacto y hacen que las partículas reboten contra estos lados (22) de la pared de la cámara (3) hacia el centro de esta cámara (3) por una distancia mayor que permite que las partículas portadoras se aproximen o crucen el área central de la cámara (3) de circulación desde la que pueden entrar en el canal (19) de descarga, que da como resultado una liberación gradual de partículas de portador desde la cámara (3) de circulación por dicho canal (19) de descarga.

6. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por un extremo superior de la cámara (3) de circulación en su lado del canal (19) de descarga que forma una placa (8) superior de

dicha cámara (3), que tiene un diámetro mayor que el diámetro externo de la propia cámara (3), creando de ese modo un reborde circular que se extiende desde la pared

(10) externa del ciclón y bloquea un paso para aire por un canal (12) anular entre la cámara (3) de circulación cilíndrica y el cilindro (13) de la boquilla tubular co-axial con mayor diámetro haciendo contacto con la pared interior de dicho cilindro (13) de la boquilla, excepto algunas pequeñas interrupciones en dicho reborde (18, 26) que controla la resistencia al flujo de aire de este paso, adaptado a una resistencia total predeterminada de la cámara (3) de circulación para controlar el flujo de envoltura parcial por la abertura anular (21) entre el cilindro (13) de la boquilla co-axial y canal

(19) de descarga de la cámara (3) de circulación aguas abajo además de este reborde.

7. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que los lados (22) más cortos con ángulos preferiblemente obtusos de aproximadamente 135 grados con los lados (32) más largos.

8. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que un canal (19) de descarga tubular tiene diferentes diámetros internos por su longitud para controlar el área dentro de la cámara (3) de circulación desde la que pueden entrar partículas de portador en este canal (19) y para controlar la velocidad de descarga de una dosis de portador con distribución de tamaño definida desde la cámara (3) de circulación, y más en particular para controlar el tiempo de residencia medio de portador dentro de la cámara (3) de circulación que determina el grado de desprendimiento de partículas finas a partir del portador y así, la dosis de partículas finas emitida a un cierto caudal inspiratorio.

9. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por estrías (31) longitudinales o tiras en la pared tubular interna del canal (19) de descarga o una estructura (34) formada dentro de dicho canal (19) asimismo de pared a pared que, en la sección transversal, tiene preferiblemente la forma de una cruz que divide el canal (19) de descarga en aproximadamente cuatro secciones longitudinales, dichas estrías (31) o estructura

(34) proporcionan un efecto corrector del flujo por eliminación del componente de flujo tangencial para partículas que viajan por el canal (19) de descarga tubular, haciendo de ese modo que estas partículas se descarguen sustancialmente en dirección longitudinal en vez de ser arrojadas lateralmente por acción centrífuga.

10. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por dos canales anulares concéntricos entre el cilindro (13) de la boquilla y el canal (19) de descarga, sirviendo un canal (12) como paso de aire para el flujo de derivación hacia el medio de disgregación y el flujo de envoltura; sirviendo el otro canal como sitio de almacenamiento interno para partículas de portador retenidas y siendo desplazable dicho cilindro (13) de la boquilla en dirección longitudinal con respecto al canal de descarga de manera que se abra la cámara de almacenamiento de portador durante la inhalación o para cerrar esta cámara después de que se haya completado la inhalación para usar en asociación con conceptos de los medios de disgregación que no se han diseñado para la retención de portador.

11. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que las entradas de los canales (2, 9) de suministro a la cámara (3) de circulación tienen cada una secciones transversales sustancialmente rectangulares.

12. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por dimensiones esenciales adaptadas a un sistema inhalador de manera que diversas realizaciones de los medios de disgregación son fácilmente intercambiables dentro del mismo sistema inhalador de polvo seco, para comprender así un sistema modular que se pueda adaptar a los requerimientos específicos de la formulación de polvo usada en el inhalador.

13. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por medios de codificación mecánica que interactúan con los correspondientes medios de codificación mecánica en el sentido de una función receptora de antagonistas entre el sistema de dosificación y la cámara de disgregación, para permitir la unión de los medios de disgregación sólo para sistemas de dosificación predeterminada o inhaladores para asegurar combinaciones correctas entre los medios de disgregación y una formulación de polvo médica predeterminada.

14. Un inhalador caracterizado por un medio de disgregación según cualquier reivindicación precedente.