SINTESIS DE INTERMEDIOS DE LA TTX.

La invención proporciona intermedios útiles para la síntesis de TTX y análogos de la misma,

así como procedimientos para la síntesis de los mismos. Los compuestos de la invención proporcionan acceso de forma flexible a distintos análogos de TTX

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200901409.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: NOHEDA MARIN,PEDRO, TABARES CANTERO,NURIA, LOZANO GORDILLO,LUIS MIGUEL, BENITO ARENAS,RAUL, HERRERO RUIZ,DAVID.

Fecha de Solicitud: 12 de Junio de 2009.

Fecha de Publicación: 5 de Octubre de 2011.

Fecha de Concesión: 23 de Septiembre de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D205/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
C07D261/20 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
C07D307/20 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno.
C07D491/22 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
C07F7/08B

Clasificación PCT:

C07D205/12 C07D 205/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
C07D261/20 C07D 261/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
C07D307/20 C07D 307/00 […] › Atomos de oxígeno.
C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
C07F7/08 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C— Si.

Fragmento de la descripción:

Síntesis de intermedios de la TTX.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la síntesis de intermedios de la TTX y sus análogos.

Antecedentes de la invención

La tetrodotoxina (TTX), octahidro-12-(hidroximetil)-2-imino-5,9:7,10a-dimetano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pirimidin-4,7,10,11,12-pentol, es una potente neurotoxina que se une selectivamente a las proteínas del canal de sodio inhibiendo su función en la membrana celular. La tetrodotoxina se aisló por primera vez en 1909 de los ovarios del pez globo, y se llamó así por la familia del pez globo "Tetraodontidae". A pesar de ser una molécula pequeña, tiene una estructura extremadamente compleja caracterizada por un esqueleto de dioxadamantano, un resto de guanidina que es parte de un hemiaminal y un puente ortoácido.

También hay que destacar que la TTX normalmente está presente como una mezcla de dos posibles tautómeros: un ortoéster y una hidroxilactona (Esquema 1). La relación de ambos tautómeros depende del medio en el que está presente la TTX.

Esquema 1

Debido a su estructura nueva y la alta densidad de grupos funcionales, sólo después de muchos esfuerzos Hirata-Goto y col. (Goto, T.; Kishi, Y.; Takahashi, S.; Hirata, Y., Tetrahedron 1965, 21, 2059-2088), Tsuda y col. (Tsuda, K.; Ikuma, S.; Kawamura, M.; Tachikawa, K.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O., Chem. Pharm. Bull. 1964, 12, 1357-1374) y Woodward y col. (Woodward, R. B., Pure Appl. Chem. 1964, 9, 49-74; Woodward, R. B.; Gougoutas, J. Z., J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5030) llegaron de forma independiente a la misma estructura en 1964. Finalmente la estereoquímica absoluta se determinó de modo inequívoco en 1970 por análisis cristalográfico por rayos X de su derivado (Furusaki, A.; Tomie, Y.; Nitta, I., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3325- 3331).

La tetrodotoxina bloquea la difusión de sodio por el canal de sodio, evitando la despolarización y propagación de los potenciales de acción en las células nerviosas. El sitio de unión entre el canal de Na y la TTX es extremadamente fuerte (K_d = 10^-10 nM). Por lo tanto es una herramienta esencial en los estudios farmacológicos relacionados con las proteínas del canal de sodio.

Además, la tetrodotoxina, debido a sus propiedades analgésicas, es un fármaco nuevo prometedor, candidato en el campo del tratamiento del dolor.

La extracción y purificación de la TTX natural es complicada y depende de la disponibilidad de la fuente animal adecuada. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar grandes cantidades de tetrodotoxina y sus análogos, y los investigadores buscan nuevas síntesis baratas y eficaces. Hasta ahora sólo se han descrito unas pocas síntesis totales (Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tetrahedron Lett. 1970, 59, 5127-5128; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9217-9219; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9219-9220; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9220-9221), Isobe y col. en enero de 2003 (Isobe, M. y col., J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 8798-8805). Dubois y col. en junio de 2003 (Du Bois, J.; Hinman, A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510-11511), e Isobe y col. han descrito una síntesis asimétrica total adicional que comprende 62 etapas y un rendimiento global de aproximadamente 1% a partir del producto intermedio de metilo vinílico (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4782-4785). Se han descrito mejoras adicionales del mismo autor en 2006 (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T.; Urabe, D. Chem. Asian. J. 2006, 1-2, 125- 135).

Para el propósito de la presente invención "análogos de TTX" son los descritos en el documento US 5.846.975 (incluido en el presente documento por referencia). De la línea 40 de la columna 3 a la línea 40 de la columna 6 el documento US 5.846.975 describe una fórmula general de análogos de TTX conocidos, por ejemplo anhidrotetrodotoxina, tetrodaminotoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, desoxitetrodotoxina y ácido tetrodónico, 6-epi-tetrodotoxina, 11-desoxitetrodotoxina así como los derivados de TTX de tipo hemiacetal (p. ej. 4-epi-TTX, 6-epi-TTX, 11-desoxi-TTX, 4-epi-11-desoxi-TTX, TTX-8-O-hemisuccinato, chiriquitoxina, 11-nor-TTX-6(S)-ol, 11-nor-TTX-6(R)-ol, 11-nor-TTX-6,6-diol, 11-oxo-TTX y ácido TTX-11-carboxílico), los derivados de TTX de tipo lactona (p. ej. 6-epi-TTX (lactona), 11-desoxi-TTX (lactona), 11-nor-TTX-6(S)-ol (lactona), 11-nor-TTX-6(R)-ol (lactona), 11-nor-TTX-6,6-diol (lactona), 5-desoxi-TTX, 5,11-didesoxi-TTX, 4-epi-5,11-didesoxi-TTX, 1-hidroxi-5,11-didesoxi-TTX, 5,6,11-tridesoxi-TTX y 4-epi-5,6,11-tridesoxi-TTX) y los análogos de TTX de tipo 4,9-anhidro (p. ej. 4,9-anhidro-TTX, 4,9-anhidro-6-epi-TTX, 4,9-anhidro-11-desoxi-TTX, 8-O-hemisuccinato de 4,9-anhidro-TTX, 11-O-hemisuccinato de 4,9-anhidro-TTX). Los análogos típicos de TTX tienen solo 1/8 a 1/40 de la toxicidad de TTX en ratones, basado en bioensayo en ratones. Se ha observado que estos derivados producen una acción conjunta y no interaccionan de forma adversa.

Además, Isobe ha descrito la síntesis de diferentes análogos no naturales de la tetrodotoxina siguiendo estrategias similares a las descritas para la tetrodotoxina. Concretamente, Isobe y col. han descrito la síntesis de la (-)-5,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Ohyabu, N.; Yamamoto, N.; Nishikawa, T., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3081-3084), (-)-8,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Org. Lett. 2002, 16, 2679-2682; Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T., Chem. Eur. J. 2004, 10, 452-462) y 11-desoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, Nishikawa, T., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7847-7852).

Sato y col. han descrito una síntesis total racémica de la tetrodotoxina a partir de mio-inositol con aproximadamente 0,14% de rendimiento global después de 40 etapas (Sato, K.; Akai, S.; Sugita, N.; Ohsawa, T.; Kogure, T.; Shoji, H.; Yoshimura, J., J. Org. Chem. 2005, 70, 7496-7504).

Finalmente, Sato y col. han descrito recientemente una síntesis total asimétrica de la tetrodotoxina a partir de D-glucosa con aproximadamente 0,13% de rendimiento global después de 40 etapas (Sato, K.; Akai, S.; Shoji, H.; Sugita, N.; Yoshimura, J., J. Org. Chem. 2008, 73, 1234-1242).

Además, se pueden revisar discusiones adicionales en relación con diferentes procedimientos sintéticos para la tetrodotoxina y sus análogos en Koert, U. T., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5572-55769.

En la solicitud internacional PCT/EP2008/051653 se describen derivados de 1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona y 5,7-protegido-1-azaespiro[3.5] nonan-2-ona.

En la solicitud internacional PCT/EP2005/005149 se preparan las lactamas hidroxiladas que sirven como material de partida para los derivados de la presente invención.

En vista de todo lo anterior es necesario proporcionar una síntesis alternativa barata y eficaz de la tetrodotoxina y análogos de la misma, que se puedan usar para la producción industrial de cantidades suficientes de estos compuestos. Además, mediante nuevas estrategias sintéticas estarán fácilmente disponibles análogos nuevos con propiedades biológicas y farmacológicas útiles.

Resumen de la invención

En sus continuos esfuerzos por encontrar...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (II), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₁ se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido y NReRf, en el que Re y Rf se selecciona cada uno de forma independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno;

R₂ se selecciona de hidrógeno, OH, u OPr; o

R₁ y R₂ juntos forman un grupo seleccionado de =O, alquiliden y -CH₂-O-Pr-O-;

E se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, -SeR₁₃, -O-NR₁₃, -SR₁₄, PO(O-alquilo)₂ y PO(O-arilo)₂, en donde

R₁₃ se selecciona del grupo que consiste en arilo y alquilo;

R₁₄ se selecciona del grupo que consiste en arilo, alquilo, -PO(O-alquilo)₂, -PO(O-arilo)₂, -C(=O)O-alquilo y -C(=O)O-arilo;

R₉ y R₁₀ se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, OH, OPr y =O; o juntos forman un grupo -O-Pr-O-;

W se selecciona del grupo constituido por -H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido;

Ra y Rb se selecciona cada uno de forma independiente de H, OH, OPr, Se-arilo, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno; y

Pr es un grupo protector de hidroxilo.

2. Un compuesto de fórmula (IIa), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

E, R₉, R₁₀, Ra, Rb y W son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de fórmula (III), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₁, R₂, R₉,R₁₀, Ra, Rb, E y W son tal y como se definen en la reivindicación 1; y

Z es -COOH o -CHR₄R₅, en donde R₄ es hidrógeno, y R₅ es OH o OPr; o R₄ y R₅ juntos forman =O.

4. Un compuesto de fórmula (IIIa), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₉, R₁₀, Ra, Rb, E y W son tal y como se definen en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de fórmula (IIIb), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₉, R₁₀, Ra, E y W son tal y como se definen en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de fórmula (IV), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₉, R₁₀, Ra, Rb, E y W son tal y como se definen en la reivindicación 1; e

Y se selecciona del grupo que consiste en -OR₆, -SR₆, Se-arilo, -N(R₆)₂, -+N(R₆)₃ y -NHR₇,

en donde R₆ se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; y

R₇ se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -O-alquilo, -O-arilo, -O-arilalquilo, O-(C=O)-alquilo, O-(C=O)-arilo y O-(C=O)- arilalquilo.

7. Un compuesto de fórmula (V), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₉, R₁₀, Ra, Rb y W son tal y como se definen en la reivindicación 1; e

Y se selecciona del grupo que consiste en -OR₆, -SR₆, Se-arilo, -N(R₆)₂, -+N(R₆)₃ y -NHR₇,

8. Un compuesto de fórmula (VI), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₁, R₂, R₁₀, Ra, Rb y W son tal y como se definen en la reivindicación 1;

X es -C(=O) o -CN; e

Y se selecciona del grupo que consiste en -OR₆, -SR₆, Se-arilo, -N(R₆)₂, -+N(R₆)₃ y -NHR₇,

9. Un compuesto de fórmula (VII), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₉, R₁₀, Ra y W son tal y como se definen en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de fórmula (VIII), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

E, R₁, R₂, R₁₀, Ra, Rb y W son tal y como se definen en la reivindicación 1;

X es -C(=O) o -CN; e

Y se selecciona del grupo que consiste en -OR₆, -SR₆, Se-arilo, -N(R₆)₂, -+N(R₆)₃ y -NHR₇,

11. Un compuesto de fórmula (IX), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo,

en la que

R₁, R₂, R₉, Ra, Rb y W son tal y como se definen en la reivindicación 1

X es -C(=O) o -CN; e

Y se selecciona del grupo que consiste en -OR₆, -SR₆, Se-arilo, -N(R₆)₂, -+N(R₆)₃ y -NHR₇,

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que W es arilalquilo.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en donde W es CRcRd-arilo, en el que Rc y Rd se selecciona cada uno de forma independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que Rc es distinto de hidrógeno y Rd es hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Rc y Rd son ambos hidrógeno.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que Ra es hidrógeno y Rb se selecciona del grupo que consiste en halógeno, preferiblemente Bromo, OH, OPr y Se-arilo.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que Ra y Rb son ambos hidrógeno.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde Y se selecciona de OH, alcoxilo, amonio y -NH(O-(C=O)-arilo).

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde E es bromo o yodo, preferiblemente bromo.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R₉ y R₁₀ juntos forman un grupo de fórmula -O-Si(R₁₁R₁₂)-O-Si(R₁₁R₁₂)-O-, en los que R₁₁ y R₁₂ se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde R₁ es alquilo-OPr.

22. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde R₁ y R₂ juntos forman =O, alquiliden o -CH₂-O-Pr-O-.

23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde R₁ es hidrógeno y R₂ es OH o OPr.

24. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende una secuencia A que comprende (ai) reaccionar un compuesto de fórmula (I) en presencia de una fuente de ión cianuro, y (aii) reaccionar el intermedio obtenido en presencia de un electrófilo, o una secuencia B que comprende (bi) reaccionar un compuesto de fórmula (I) en presencia de electrófilo, y (bii) reaccionar el intermedio obtenido en presencia de una fuente de ión cianuro

en la que R₉, R₁₀, Ra, Rb y W son tal y como se han definido en la reivindicación 1.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, que comprende adicionalmente una o más etapas que se seleccionan entre el grupo que consiste en:

a) reducción de la cetona a grupo hidroxilo, opcionalmente seguido de protección y/o inversión de la configuración de dicho grupo hidroxilo;

b) olefinación de la cetona para obtener un grupo alquiliden, opcionalmente seguida de dihidroxilación;

c) olefinación de la cetona para obtener un grupo alquiliden, opcionalmente seguida de dihidroxilación, y posterior protección de al menos uno de los grupos hidroxilo formados;

d) protección de la cetona;

e) alquilación de la cetona; y

f) aminación de la cetona.

26. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (III), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en presencia de un hidruro.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, que comprende la oxidación del grupo aldehído de la posición 10 a grupo ácido.

28. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (IV), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 6, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de una base.

29. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (IV), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 6, siendo Ra un grupo -Se-arilo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIIb) en presencia de halógeno-Se-arilo o arilo-Se-Se-arilo, y de una base, preferiblemente un amaina cíclica, preferiblemente morfolina.

30. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (V), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 7, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de una base.

31. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (V), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 7, siendo Rb un grupo -Se-arilo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIIb) en presencia de halógeno-Se-arilo o arilo-Se-Se-arilo, y de una base, preferiblemente un amaina cíclica, preferiblemente morfolina.

32. Procedimiento según la reivindicación 28, 29, 30 ó 31 en donde el compuesto de fórmula (V) o de fórmula (IV) obtenido se hace reaccionar en medio ácido en presencia de un reactivo que se selecciona del grupo formado por HOR₆, HSR₆, Se-arilo, arilo-Se-Se-arilo, HN(R₆)₂, N(R₆)₃ y -NHR₇,

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde la base se selecciona del grupo que consiste en fosfacenos, DBU, DABCO, aminas alifáticas cíclicas y trialquilaminas.

34. Procedimiento según la reacción 33, en donde la base es DBU.

35. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VI), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) en medio ácido en presencia de un reactivo que se selecciona del grupo formado por HOR₆, HSR₆, Se-arilo, arilo-Se-Se-arilo, HN(R₆)₂, N(R₆)₃ y -NHR₇,

36. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VII), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con una base.

37. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIII), estereoisómeros, sales o solvatos del mismo, tal y como se define en la reivindicación 10, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en medio ácido en presencia de un reactivo que se selecciona del grupo formado por HOR₆, HSR₆, Se-arilo, arilo-Se-Se-arilo, HN(R₆)₂, N(R₆)₃ y -NHR₇,

38. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 37, que comprende la desprotección simultánea de R₉ y R₁₀.

39. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 38 que comprende la introducción de un grupo -Se-arilo en la posición 9, y opcionalmente su posterior reacción con un grupo de fórmula OR₈, en donde R₈ se selecciona del grupo formado por -(C=O)R₆ y -NHR₆,

40. Uso de un compuesto de fórmula (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) como intermedio en la síntesis de TTX y análogos de la misma.

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