SAL DE POTASIO DE UN INHIBIDOR DE LA INTEGRASA DEL VIH.

La presente invención se refiere al procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Q como se define más adelante: Antecedentes de la invención El retrovirus del VIH es el agente causante del SIDA. El retrovirus del VIH 1 usa principalmente el receptor CD4 (una proteína transmembrana de 58 kDa) para entrar en células mediante interacciones de alta afinidad entre la glicoproteína de la envuelta vírica (gp 120) y una región específica de la molécula CD4 encontrada en linfocitos T y linfocitos T cooperadores CD4 (+) (Lasky L.A. y col., Cell 1987, 50: 975-985). La infección por VIH se caracteriza por un periodo asintomático inmediatamente tras la infección que carece de manifestaciones clínicas en el paciente. La destrucción progresiva inducida por el VIH del sistema inmunitario conduce entonces a un aumento de la susceptibilidad a infecciones oportunistas que eventualmente producen un síndrome llamado ARC (complejo relacionado con el SIDA) caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso, seguido de SIDA declarado. Después de la entrada del retrovirus en una célula, el ARN vírico se convierte en ADN, que luego se integra en el ADN de la célula huésped. La integración del ARN vírico es una etapa esencial en el ciclo vital vírico. Se cree que la integración está mediada por la integrasa, una enzima de 32 kDa, en tres etapas: ensamblaje de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN vírico; escisión de dos nucleótidos a partir del extremo 3' del ADN provírico lineal; y unión covalente de los extremos 3'-OH empotrados del ADN provírico en un corte en bisel hecho en el sitio diana huésped. La cuarta etapa en el procedimiento, síntesis por reparación del hueco resultante, puede llevarse a cabo mediante enzimas celulares. El compuesto N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-1-{[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}etil)-6oxo-1,6-dihidropirimidina-4-carboxamida (denominado en lo sucesivo Compuesto A) es un potente inhibidor de la integrasa del VIH. La estructura del Compuesto A es del siguiente modo: El Compuesto A se desvela en la publicación internacional nº WO 03/035077. Resumen de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Q. Descripción detallada de la invención La presente invención desvela sales de potasio del Compuesto A, composiciones farmacéuticas que contienen las sales y procedimientos de preparación y uso de las sales. Las sales de potasio del Compuesto A y las composiciones farmacéuticas que contienen las sales son útiles para inhibir la integrasa del VIH, la profilaxis de infección por VIH, el tratamiento de infección por el VIH, el retraso de la aparición del SIDA, la profilaxis del SIDA y el tratamiento del SIDA, en adultos, niños o lactantes. El retraso de la aparición del SIDA, la profilaxis del SIDA, el tratamiento del SIDA o el tratamiento o la profilaxis de infección por el VIH se entiende que incluye, pero no se limita a, tratar una amplia gama de estados de infección por el VIH: SIDA, ARC, tanto sintomáticos como asintomáticos, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, sales de potasio del Compuesto A y composiciones farmacéuticas de las mismas desveladas son útiles en el tratamiento de infección por el VIH después de la presunta exposición pasada al VIH por, por ejemplo, transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo accidental por aguja o exposición a sangre de paciente durante cirugía. Las sales de la invención también pueden usarse en el tratamiento de último recurso, es decir, una sal de potasio del Compuesto A puede usarse para tratar infección por el VIH, SIDA o ARC en sujetos positivos al VIH cuya carga vírica logró niveles indetectables mediante terapias convencionales (por ejemplo, terapias usando inhibidores de proteasas conocidos en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa conocidos), y luego recuperación debido a la emergencia de mutantes del VIH resistentes a los inhibidores conocidos. 2 E05852866 20-10-2011   El Compuesto A es un inhibidor de la integrasa del VIH. El Compuesto A se ha probado en un ensayo de inhibición de integrasa en el que la transferencia de cadenas es catalizada por integrasa recombinante, y se ha encontrado que es un potente inhibidor. El ensayo de transferencia de cadenas se describe en el ejemplo 193 del documento WO 02/30930. También se ha encontrado que el Compuesto A es activo en un ensayo para la inhibición de infección aguda por el VIH de células linfoides T realizado según Vacca y col., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1994, 91: 4096- 4100. Como se usa en este documento, el término siembra y variantes del mismo (por ejemplo, sembrado) significa poner en contacto una solución de una sal de potasio del Compuesto A con una sal de potasio cristalina del Compuesto A (por ejemplo, la forma 1 cristalina), tanto por sí misma como una suspensión en un disolvente adecuado con el fin de inducir y/o ayudar en la cristalización de la sal en la solución. El término envejecimiento y variantes del mismo (por ejemplo, envejecido) significa permitir que los reactivos (por ejemplo, base de potasio y Compuesto A) permanezcan en contacto durante un tiempo y en condiciones eficaces para completar la reacción (por ejemplo, formación de la sal de K). Una referencia en este documento a equivalente o equivalentes significa equivalente(s) molar(es). El término sustancial (o sustancialmente) como se usa en este documento significa al menos aproximadamente el 60 %, preferentemente al menos aproximadamente el 80 % y más preferentemente al menos aproximadamente el 90 % (por ejemplo, al menos aproximadamente el 95 %). Por tanto, por ejemplo, una porción sustancial de un periodo de tiempo significa durante al menos aproximadamente el 60 % del tiempo, preferentemente al menos aproximadamente el 80 %, etc. Como otro ejemplo, cuando una porción sustancial de un sistema de disolventes binario es el disolvente A, entonces al menos aproximadamente el 60 %, preferentemente al menos aproximadamente el 80 %, etc., del disolvente en el sistema de disolventes es el disolvente A. Como todavía otro ejemplo, una reacción sustancialmente completa está completa al menos aproximadamente el 60 % (es decir, se ha producido al menos el 60 % de conversión de los reactivos en producto deseado y/o subproducto), preferentemente está completa al menos aproximadamente el 80 %, etc. Ciertos de los compuestos desvelados y representados en este documento tienen formas tautómeras. Por ejemplo, el compuesto de fórmula S (véase a continuación) tiene formas tautómeras que incluyen las siguientes: Hasta el punto que tales compuestos formen parte de la presente invención, se entiende que la invención incluye todas las formas tautómeras del mismo, individualmente y en mezclas. La presente invención también incluye un procedimiento (alternativamente denominado en este documento el procedimiento P6) para preparar un compuesto de fórmula Q: que comprende hacer reaccionar un haluro de alquilo de fórmula R 1 X con un compuesto de fórmula S: 3 E05852866 20-10-2011   en un disolvente aprótico polar y en presencia de una base seleccionada de una base de magnesio y una base de calcio; en las que: R 1 es alquilo C1-6; R 2 es O-alquilo C1-6 o N(R A )R B en la que R A y R B son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; R 3 es H o alquilo C1-6; L es alquileno C1-6; W es un grupo protector de amina; y X es halógeno. Los compuestos englobados por la fórmula Q pueden usarse como productos intermedios en la preparación de sustancias farmacológicamente activas que incluyen el Compuesto A y otros compuestos de 1-alquil-2-aminoalquil- 5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida descritos en el documento WO 03/035077, en el que los compuestos son inhibidores de la integrasa del VIH. Las rutas preparativas descritas en el documento WO 03/035077 para estos compuestos implican la protección del grupo 5-hidroxi antes de la N1-alquilación de la pirimidina. La preparación del Compuesto A desvelada en el documento WO 03/035077 y representada en el siguiente Esquema 1 es representativa: El procedimiento constituye una mejora con respecto al procedimiento de alquilación análogo expuesto en el documento WO 031035077 debido a que el procedimiento no requiere una etapa de protección para el grupo 5hidroxi. La inclusión de una etapa de protección es una desventaja, debido a que la etapa adicional puede aumentar la complejidad y el coste del procedimiento (particularmente para operaciones a gran escala) y también puede reducir el rendimiento del alquilato intermedio y el rendimiento global del compuesto deseado, en comparación con un procedimiento similar que no tiene etapa de protección. La etapa 5 del Ejemplo I... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Q: que comprende hacer reaccionar un haluro de alquilo de fórmula R 1 X con un compuesto de fórmula S: en un disolvente aprótico polar y en presencia de una base seleccionada de una base de magnesio y una base de calcio; en los que R 1 es alquilo C1-6; R 2 es O-alquilo C1-6 o N(R A )R B en la que R A y R B son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; R 3 es H o alquilo C1-6; L es alquileno C1-6; W es un grupo protector de amina; y X es halógeno. 16 E05852866 20-10-2011