Un procedimiento para producir un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi- 3-oxohept-6-enoico ópticamente activo de fórmula (III) en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono,

que comprende hacer reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)- 1-alcoxibuta-1,3-dieno de fórmula (I) en la que R es según se define anteriormente, con (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al de fórmula (II) en presencia de un complejo de binalftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar 1,1'- bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio, una sal metálica y una amina y sometiendo después el producto de reacción resultante a desililación

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de producción de un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico ópticamente activo que es un intermedio para sintetizar sal del ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoico útil para la prevención y el tratamiento de hiperlipidemia o aterosclerosis.

Técnica anterior

Se sabe que un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico 10 ópticamente activo (referido en adelante como compuesto (III)) de fórmula (III)

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en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono que es un compuesto deseado de la presente invención, se produce haciendo reaccionar (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al (en adelante referido como un compuesto (II)) de fórmula (II)

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con diqueteno en un disolvente orgánico en presencia de un complejo de base de Schiff-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar una base de Schiff ópticamente activa con un compuesto de titanio (Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública N.º: Hei 8-92217).

Además, los documentos Tetrahedron Asymmetry, volumen 11, 2255-2258 (2000) y Tetrahedron Asymmetry, volumen 12, 959-963 (2001) describen procedimientos para producir un alcohol ópticamente activo haciendo reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)-1-alcoxibuta-1,3-dieno (en adelante referido como compuesto (I)) de fórmula (I)

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en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, con un aldehído en presencia de un complejo binaftoltitanio ópticamente activo.

Sin embargo, el procedimiento descrito en la Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública N.º: Hei 8-92217 es 25 problemático ya que requiere una pluralidad de etapas para preparar el complejo base de Schiff-titanio ópticamente activo. Adicionalmente, la pureza óptica del compuesto (III) producido por el procedimiento es de exceso enantiomérico de aproximadamente el 78%, por lo tanto se requiere una resolución óptica adicional para obtener compuesto (III) que tenga una pureza óptica alta que se pueda usar como un intermedio para síntesis.

Además, el procedimiento descrito en los documentos Tetrahedron Asymmetry, volumen 11, 2255-2258 (2000) y Tetrahedron Asymmetry, volumen 12, 959-963 (2001) da los compuestos deseados en un rendimiento y pureza óptica relativamente altos, pero ello requiere no sólo condiciones de reacción estrictas, tales como destilación y purificación de un disolvente a usarse sino también una adición de un filtro molecular secado a una temperatura alta durante la preparación del complejo. Así, es difícil considerar el procedimiento como práctico.

Divulgación de la Invención

10 Para solucionar los problemas mencionados anteriormente, los inventores han realizado investigación extensa y han descubierto que la purificación óptica y el rendimiento de la reacción se mejoran enormemente añadiendo una sal metálica y diversas aminas en un sistema de reacción entre compuesto (I) y compuesto (II) en presencia de un complejo de binaftol-titanio ópticamente activo que puede prepararse con facilidad haciendo reaccionar 1,1'-bi-2naftol con tetraisopropóxido de titanio. Adicionalmente, se averiguó que se producen compuestos (III) deseados en una pureza óptica de exceso enantiomérico al 99% o más y a un rendimiento del 85% o más sometiendo a la mezcla de reacción a una desililación en el sistema de reacción tal como está.

Es decir, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un éster del ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxohept-6-enoico ópticamente activo de fórmula (III)

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20 en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)1-alcoxibuta-1,3-dieno de fórmula (I)

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en la que R es según se define anteriormente, con (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al de fórmula (II)

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en presencia de un complejo binalftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar 1,1'-bi-2-naftol con

tetraisopropóxido de titanio, una sal metálica y una amina y sometiendo después el producto de reacción resultante a desililación.

Mejor modo para llevar a cabo la Invención

El complejo de binaftol-titanio ópticamente activo usado en el procedimiento de producción de acuerdo con la presente invención puede prepararse fácilmente por ejemplo haciendo reaccionar (S)-(-)-o (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio

en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno, cloruro de metileno o éter dietílico de acuerdo con el procedimiento de Ji-Tao Wang y cols. (Synthesis, 291 (1989)). Los compuestos preparados como anteriormente pueden usarse en la etapa siguiente sin aislamiento.

El tetraisopropóxido de titanio usado para preparar el complejo de binaftol-titanio ópticamente activo se usa en una cantidad de 0,5 a 2,3 moles, preferentemente 0,85 a 1,15 moles en base a 1 mol de 1,1'-bi-2-naftol ópticamente activo.

El complejo de binaftol-titanio ópticamente activo para producir compuesto (III) se usa en una cantidad de 0,001 a 1 mol, preferentemente 0,02 a 0,06 mol en base a 1 mol del compuesto (II).

En compuesto (I) usado en el procedimiento de producción de acuerdo con la presente invención, R en fórmula (I) es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y se pueden usar preferentemente compuestos de fórmula (I) en los que R es metilo o etilo.

El compuesto (I) puede producirse en base al procedimiento de Tsuji y cols. (Chem. Letter., 649 (1978)) de acuerdo con un procedimiento que comprende hacer reaccionar un éster alquílico de ácido acetoacético con cloruro de trimetilsililo para producir éster alquílico de ácido 3-(trimetilsililoxi)but-2-enoico y hacer reaccionar el éster al principio con isopropilamida de litio y después con cloruro de trimetilsililo.

El compuesto (I) se usa en la producción de compuesto (III) en una cantidad de 1 a 5 mol, preferentemente 1 a 3 moles en base a 1 mol del compuesto (II).

La sal metálica añadida en la producción de compuesto (III) incluye sales de litio tales como cloruro de litio, bromuro de litio, acetato de litio, hidróxido de litio, borato de litio o fosfato de litio, y sales de metales distintos de litio, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de aluminio o cloruro de cobre. Aunque la sal metálica se selecciona dependiendo de la cantidad y de la clase de las aminas lipófilas usadas, la concentración de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo o la concentración de compuesto (II), las sales de litio entre estas sales proporcionan resultados preferibles, y el cloruro de litio es más preferible entre las sales de litio.

La cantidad usada de la sal metálica depende de la cantidad de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo y de amina que se añaden conjuntamente, o de la concentración de solución de reacción, pero en un caso donde se usa cloruro de litio, se usa en una cantidad de 0,03 a 1,0 mol, preferentemente 0,1 a 0,4 mol en base a 1 mol del compuesto (II).

La amina añadida en la producción de compuesto (III) incluye N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina y similares. N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina proporcionan resultados preferibles y entre ellas N,N,N',N'metiletilenodiamina es más preferible.

La cantidad usada de la amina depende de la clase de amina usada, de la cantidad de complejo de binaftol-titanio ópticamente activo y de la sal metálica que se añaden conjuntamente, o de la concentración de solución de reacción, pero en un caso donde se usa N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, ella se usa en una cantidad de 0,03 a 2,0 mol, preferentemente 0,1 a 1,2 mol desde un punto de vista de efecto en el post-tratamiento de la reacción en base a un mol de compuesto (II).

Si el amina no toma parte en la reacción, puede ser añadida en la etapa para producir compuesto (I).

Cuando cloruro de litio y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un éster de ácido (E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-5-hidroxi3-oxohept-6-enoico ópticamente activo de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que R es un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar 1,3-bis(trimetilsililoxi)1-alcoxibuta-1,3-dieno de fórmula (I)

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en la que R es según se define anteriormente, con (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-prop-2-en-1-al de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en presencia de un complejo de binalftol-titanio ópticamente activo preparado haciendo reaccionar 1,1'-bi-2-naftol con tetraisopropóxido de titanio, una sal metálica y una amina y sometiendo después el producto de reacción resultante a desililación.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal metálica es cloruro de litio, bromuro de litio, acetato de litio, hidróxido de litio, borato de litio, fosfato de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de aluminio cloruro o de cobre.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la amina es N,N,N',N'tetrametiletilenodiamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal metálica es cloruro de litio y la amina 20 es N,N,N',N'-tetrametil-etilenodiamina.