PROCESO DE DESHALOGENACIÓN REDUCTORA.

Un método para producir éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico,

que comprende dejar reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): en la que en la que X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y R 1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo aralquilo que consiste en un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; con un agente reductor en presencia de un catalizador de transferencia de fase, en el que el agente reductor es un compuesto representado por la siguiente fórmula (3): MBHmR 2 n M representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi, m es un número entero de 1 a 4, n es un número entero de 0 a 3, y la suma de m y n es 4

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un método de producción de fluorociclopropano útil para producir un compuesto excelente para agentes farmacéuticos y productos químicos agrícolas. 5

Técnica antecedente

Dentro de los nuevos agentes antibacterianos de quinolona, los derivados de quinolona que contienen un grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo como un sustituyente en la posición 1, tienen una fuerte actividad antibacteriana y, al mismo tiempo, son muy seguros y, por lo tanto, se espera que sean un agente antibacteriano sintético excelente. Para preparar dicho grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo, es útil el 10 ácido 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico. Este compuesto se produce desclorando éster del ácido 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxílico en dimetilsulfóxido en presencia de borohidruro sódico (Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 6-157418).

Sin embargo, esta reacción de descloración tiene el problema de que cuando se usa una paleta de agitación en la etapa de agitación con vistas a una producción industrial, la reacción tarda varios días 15 en completarse y, por lo tanto, se desea el establecimiento de un método de producción conveniente con un tiempo de reacción reducido. Además, ya que el dimetilsulfóxido genera sulfuro de dimetilo, que es el responsable del mal olor durante la reacción, existe el problema los efectos nocivos al medio ambiente.

En dichas circunstancias, un objeto de la presente invención es proporcionar un método de producción de éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico deshalogenando de forma eficaz éster 20 del ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico, cuyo método también se puede aplicar a aparatos de producción industrial.

Descripción de la Invención

Los inventores de la presente invención han realizado extensos estudios sobre la reacción de deshalogenación de éster del ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico y descubrieron un 25 método para producir éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico que comprende dejar reaccionar éster del ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico con un agente reductor en un sistema de dos fases en presencia de un catalizador de transferencia de fase, cuyo método también puede aplicarse para una producción a escala industrial y que completa la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método de producción del éster del ácido 30 2-fluorociclopropano-1-carboxílico (2), caracterizado por que permite que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

en la que X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de 35 carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo aralquilo compuesto de un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; reaccione con un agente reductor específico como se define adicionalmente en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de transferencia de fase. El uso del catalizador de transferencia de fase permite que se realice una reacción de dos fases eficaz entre una fase orgánica que contiene éster del 40 ácido 1-halogeno-2-fluorociclopropano-1-carboxílico y una fase acuosa que contiene un agente reductor.

Mejor Modo de Realizar la Invención

En la fórmula (1), X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, prefiriéndose un átomo de cloro.

R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo aralquilo compuesto de un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen un 5 grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo. Los ejemplos del grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo. El grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un 10 grupo butilo, un grupo sec-butilo o un grupo t-butilo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o similares. Los ejemplos del grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo vinilo y un grupo 1-isopropenilo. Los ejemplos del grupo aralquilo compuestos de un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y 15 un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen un grupo bencilo y un grupo fenetilo. El grupo arilo que constituye el grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con el grupo alquilo que se ha mencionado anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxi que se ha mencionado anteriormente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o similares. 20

Como R1, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y son más preferibles un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo y un grupo t-butilo, y es incluso más preferido un grupo t-butilo. Cuando R1 es un grupo t-butilo, puede observarse un efecto para prevenir la generación de un subproducto (1-cloro-2-fluoro-1-hidroximetil ciclopropano).

El compuesto (1) puede sintetizarse fácilmente a partir de 1-t-butil éster del ácido 1-cloro-25 ciclopropano-1,2-dicarboxílico de acuerdo con un método descrito, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 5-301827.

Como un agente reductor usado en el método de producción de la presente invención, se usa un compuesto representado por la siguiente fórmula (3)

MBHmR2n (3) 30

en la que M representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi. Como el grupo alcoxi, se prefieren los grupos alcoxi que se han mencionado anteriormente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo aciloxi incluyen un grupo alquilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi y un grupo aralquilcarboniloxi. Estos grupos alcoxi o grupos aciloxi pueden estar sustituidos adicionalmente con un 35 átomo de halógeno o similar. Los ejemplos específicos del grupo alcoxi o el grupo aciloxi incluyen un grupo acetiloxi, un grupo trifluoroacetiloxi, un grupo benzoiloxi y un grupo bencilcarboniloxi. También pueden ser un grupo N-isobutiloxi-carbonilproliloxi o un grupo N-benciloxicarbonilproliloxi. Aquí, m es un número entero de 1 a 4, n es un número entero de 0 a 3 y la suma de m y n es 4.

En general, el compuesto (3) puede seleccionarse entre borohidruro sódico, borohidruro de litio, 40 borohidruro de cinc, ciano borohidruro sódico y alcoxiborohidruro sódico. Como un grupo alcoxi de alcoxiborohidruro sódico, se prefieren grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y es más preferible borohidruro sódico.

El agente reductor se usa en una cantidad en el intervalo de preferiblemente 1,0 a 10,0 equivalentes, más preferiblemente de 1,5 a 3,5 equivalentes con respecto al compuesto representado por 45 la fórmula (1).

Los ejemplos del catalizador de transferencia de fase usado en este documento incluyen sales de amonio cuaternario, tales como cloruro de tetraetil-amonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y cloruro de trioctilmetilamonio, sales de fosfonio cuaternario, tales como cloruro de tetrabutilfosfonio y bromuro de 50 tetrabutilfosfonio y éter corona. Entre estos, se prefieren las sales de amonio cuaternario, son preferibles como sales de amonio cuaternario, cloruro de trioctilmetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio e hidrógeno...

1. Un método para producir éster del ácido 2-fluorociclopropano-1-carboxílico, que comprende dejar reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

en la que 5

X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y

R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un grupo aralquilo que consiste en un grupo arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono y un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 10

con un agente reductor en presencia de un catalizador de transferencia de fase, en el que el agente reductor es un compuesto representado por la siguiente fórmula (3):

MBHmR2n (3)

en la que

M representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, 15

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alcoxi o un grupo aciloxi,

m es un número entero de 1 a 4,

n es un número entero de 0 a 3, y

la suma de m y n es 4.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto (3) se selecciona entre 20 borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro de cinc, ciano borohidruro sódico y alcoxi borohidruro sódico.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X en la fórmula (1) es un átomo de cloro.

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 en la 25 fórmula (1) es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono es un grupo t-butilo.

6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario. 30

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es bromuro de tetrabutilamonio.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de tetrabutilamonio.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es 35 hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de trioctilmetilamonio.

11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente reductor es borohidruro sódico. 40