Procedimiento para producir un compuesto éster 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico.

Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (3):

[en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico;

un grupo alquenilo C2-C8;

un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo;

un grupo fenilo o naftilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo; o

un grupo fenilalquilo C1-C6 o naftilalquilo C1-C6, cuyos grupos fenilo y naftilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo],

cuyo procedimiento se caracteriza porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1):

[en donde X1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; cuando uno de X1 y X2 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, el otro es un átomo de hidrógeno; es decir, X1 y X2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno; y R1 tiene el mismo significado que se define en la fórmula (3)] con un agente reductor representado por la fórmula (2): M1BHmR2

n (2-1) o M2(BHmR2

n)2 (2-2)

[en donde M1 representa un átomo de metal alcalino; M2 representa un átomo de metal alcalinotérreo o un átomo de cinc; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo aciloxi C1-C8, o un grupo alcoxi C1-C6; m representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de 0 a 3; y la suma de m y n es 4] en presencia de un disolvente aprótico polar seleccionado entre amidas disolventes, disolventes de urea cíclica y ésteres de ácido acético,

y uno o más ácidos de Lewis seleccionado entre haluros y sales de ácido trifluorometanosulfónico (triflatos) de un átomo seleccionado de entre boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc, galio, germanio, itrio, circonio, plata, cadmio, indio, estaño, antimonio, hafnio, plomo, bismuto, lantano, cerio, e iterbio.

Procedimiento para producir un compuesto éster 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso para producir un compuesto fluorociclopropano que es útil como un intermedio para la producción de un compuesto de quinolona que sirve como un excelente medicamento o agroquímico.

Técnica anterior

Entre los nuevos agentes antibacterianos sintéticos de quinolona, los que tienen un grupo 1 l2-cis-2-fluorociclopropilo como sustituyente en la posición 1 exhiben una fuerte actividad antibacteriana y una elevada seguridad, y por lo tanto se espera que sirvan como excelentes agentes antibacterianos sintéticos. Una materia prima necesaria para obtener un grupo 1,2-cis-2-fluorociclopropilo se prepara mediante el uso de ácido 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1- carboxílico. Este compuesto se sintetiza mediante la descloración de éster 1-cloro-2-fluorociclopropano-1-carboxílico en dimetilsulfóxido en presencia de borohidruro de sodio (véase el Documento de Patente 1).

Sin embargo, tal descloración resultó ser tan problemática que cuando se realiza una reacción con agitación mediante una pala de agitación a escala industrial, la viscosidad de la mezcla de reacción aumenta bruscamente a medida que avanza la reacción y por tanto debilita la eficacia de la agitación, y como resultado la velocidad de reacción se ralentiza, por lo que se requiere un largo período de tiempo (varios días) hasta la finalización de dicha reacción. Además, tal descloración causó otro problema ya que cuando se realiza mediante el uso de dimetilsulfóxido que sirve como disolvente, la reacción produce sulfuro de dimetilo como un subproducto que tiene olor desagradable y por lo tanto termina empeorando el entorno de trabajo.

Documento de Patente 1: JP-A-1994-157418

El documento EP 712 831 A1 describe un procedimiento para producir éster 2-fluorociclopropano-1-carboxílico a partir de éster 2-fluoro-2-halo-ciclopropano-1-carboxílico mediante hidrogenolisis catalítica.

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento aplicable industrialmente para la producción de éster 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico.

Medios para resolver los problemas

En vista de lo anterior, los autores de la presente invención realizaron estudios exhaustivos al respecto. Como resultado, encontraron que cuando un éster 2-fluorociclopropano-1-carboxílico que tiene, en la posición 1 o 2, un átomo de halógeno distinto de flúor se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un disolvente polar aprótico y una catalítica cantidad de un ácido de Lewis específico, se puede producir en gran cantidad y de manera selectiva un éster 1,2-cis-2-fluorociclopropano-1-carboxílico a temperatura más baja en el plazo de un corto período de tiempo. La presente invención se ha completado sobre la base de este hallazgo.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (3):

[F2]

COOR1

[en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C8, un grupo arilo C6-C12, un grupo alquenilo C2-C8, o un grupo aralquilo C7-C26], cuyo procedimiento se caracteriza porque comprende hacer reaccionar un

compuesto representado por la fórmula (1):

[Fl]

COOR1

(1)

[en donde X1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; cuando uno de X1 y X2 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, el otro es un átomo de hidrógeno; es decir, X1 y X2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno; y R1 tiene el mismo significado que se define en la fórmula (3)] con un agente reductor representado por la fórmula (2):

M1BHmR2 (2-1) o M2(BHmR2n)2 (2-2)

[en donde M1 representa un átomo de metal alcalino; M2 representa un átomo de metal alcalinotérreo o un átomo de cinc; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo aciloxi C1-C8, o un grupo alcoxi C1-C6; m representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de a 3; y la suma de m y n es 4] en presencia de un disolvente polar aprótico, y uno o más ácidos de Lewis seleccionados entre haluros y sales de ácido trifluorometanosulfónico (triflatos) de un átomo seleccionado de entre boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc, galio, germanio, itrio, circonio, plata, cadmio, indio, estaño, antimonio, hafnio, plomo, bismuto, lantano, cerio, e iterbio; como se define adicionalmente mediante la reivindicación 1.

Efectos de la invención

De acuerdo con el procedimiento de producción de la presente invención, el tiempo requerido para la deshalogenación de un áster 2-fluorociclopropano-1-carboxílico que tiene, en la posición 1 o 2, un átomo de halógeno distinto de flúor puede ser reducido considerablemente, y se puede producir un áster 1,2-cis-2- fluorociclopropano-1-carboxílico de manera altamente selectiva con un alto rendimiento. El procedimiento de producción de la presente invención es industrialmente útil como procedimiento para producir ácido 1,2-cis-2- fluorociclopropano-1-carboxílico, que es una materia prima para la síntesis de nuevos agentes antibacterianos de quinolona.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Los compuestos de fórmula (1) (es decir, materia prima) se clasifican en dos tipos: uno es un compuesto en donde X1, que puede ser un átomo de halógeno lábil (cloro, bromo, o yodo), está situado en el átomo de carbono (posición 1) al que está unido el radical áster carboxílico; y el otro es un compuesto en donde X2, que puede ser un átomo de halógeno lábil, está situado en el átomo de carbono (posición 2) al que está unido el átomo de flúor. Cuando uno de X1 y X2 es un átomo de halógeno lábil, el otro es un átomo de hidrógeno. Esto excluye tanto el caso en el que cada uno de X1 y X2 es un átomo de hidrógeno y el caso en el que cada uno de X1 y X2 es un átomo de halógeno lábil. El átomo de halógeno representado por X1 o X2 es cloro, bromo, o yodo, y preferiblemente un átomo de cloro. Específicamente, dos tipos de compuestos de fórmula (1) son los siguientes.

[F3 ]

COOR1

átomo de Halógeno lábil

El grupo alquilo C1-C8 representado por R1 es un grupo alquilo C1-C8 lineal, ramificado, o cíclico. Los ejemplos del grupo alquilo C1-C8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

COOR1

átomo de Halógeno lábil_j

V

H

Los ejemplos de grupo alquenilo C2-C8 incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, 2-butenilo, 2-metilalilo, 1,1-dimetilalilo, 3- metil-2-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 4-pentenilo, hexenilo, y octenilo. R1 puede representar adicionalmente ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo.

El grupo arilo C6-C12 es fenilo o naftilo. El grupo arilo puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, o tere-butilo; un grupo alcoxl C1-C6, tal como metoxl, etoxi, propoxi, o butoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; cualquiera de los átomos de halógeno antes mencionados; un grupo amino; un grupo hidroxilo; o un grupo carboxilo. No se impone ninguna limitación concreta sobre la posición y el número de sustituyentes, pero el número de sustituyentes opcionales es de 1 a 3.

El "grupo aralquilo C7-C26" se refiere a un grupo aralquilo formado de cualquiera de los grupos arilo C6-C12 anteriormente mencionados y cualquiera de los grupos alquilo C1-C6 anteriormente mencionados. Los ejemplos de tal grupo aralquilo incluyen bencilo y fenetilo, y se prefiere un grupo bencilo. El grupo arilo que constituye el grupo aralquilo puede estar sustituido con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente.

De los grupos anteriormente mencionados representados por R1, se prefiere un grupo alquilo C1-C8, y es más preferido un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo grupo, un grupo isobutilo, un grupo sec- butilo, o un grupo tere-butilo, siendo particularmente preferido un grupo tere-butilo.

Cualquiera de los compuestos de fórmula (1) se puede producir a través de un método conocido. Por ejemplo, tal compuesto puede ser sintetizado fácilmente a partir de 1-cloro-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de 1-tere-butilo a través del método descrito en... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (3): [F2]

COOR1

[en donde R1 representa un grupo alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico; un grupo alquenilo C2-C8;

un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo;

un grupo fenilo o naftilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo; o un grupo fenilalquilo C1-C6 o naftilalquilo C1-C6, cuyos grupos fenilo y naftilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo],

cuyo procedimiento se caracteriza porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1):

[Fl]

COOR1

[en donde X1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; cuando uno de X1 y X2 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, el otro es un átomo de hidrógeno; es decir, X1 y X2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno; y R1 tiene el mismo significado que se define en la fórmula (3)] con un agente reductor representado por la fórmula (2):

M1BHmR2n (2-1) o M2(BHmR2n)2 (2-2)

[en donde M1 representa un átomo de metal alcalino; M2 representa un átomo de metal alcalinotérreo o un átomo de cinc; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo aciloxi C1-C8, o un grupo alcoxi C1-C6; m representa un número entero de 1 a 4; n representa un número entero de a 3; y la suma de m y n es 4] en presencia de un disolvente aprótico polar seleccionado entre amidas disolventes, disolventes de urea cíclica y ásteres de ácido acético,

y uno o más ácidos de Lewis seleccionado entre haluros y sales de ácido trifluorometanosulfónico (triflatos) de un átomo seleccionado de entre boro, magnesio, aluminio, silicio, escandio, titanio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc, galio, germanio, itrio, circonio, plata, cadmio, indio, estaño, antimonio, hafnio, plomo, bismuto, lantano, cerio, e iterbio.

2. Un procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y X2 es un átomo de hidrógeno.

3. Un procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es un átomo de hidrógeno, y X2 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

4. Un procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es un átomo de hidrógeno, y X2 es un átomo de cloro.

5. Un procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es un átomo de cloro, y X2 es un átomo de hidrógeno.

6. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es un grupo alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico.

7. Un procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el grupo alquilo C1-C8 es un grupo tere-butilo.

8. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente aprótico es una amida disolvente o un disolvente de urea cíclica.

9. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente aprótico es una amida disolvente.

1. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la amida disolvente es uno o más disolventes seleccionados entre N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), y N-metil-2-pirrolidona.

11. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente polar aprótico es uno o más disolventes seleccionados de entre N,N-dimetilacetamida (DMAc), N-metil-2- pirrolidona (NMP), 1,3 dimetil-2-imidazolidinona (DMI), y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H) pirimidinona (DMPU).

12. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente polar aprótico es N,N-dimetilacetamida (DMAc).

13. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el ácido de Lewis es cloruro de aluminio, cloruro de silano, cloruro de escandio, cloruro de cromo, cloruro de manganeso, cloruro de hierro (II o III), cloruro de cobalto, cloruro de níquel, cloruro de cobre (I o II), cloruro de germanio, cloruro de circonio, cloruro de plata, cloruro de indio, cloruro de estaño (II), cloruro de antimonio (III), cloruro de plomo, cloruro de bismuto, un complejo de trifluoruro de boro-éter, triflato de escandio, triflato de cobre, triflato de plata, triflato de estaño, o triflato de hafnio.

14. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el ácido de Lewis es cloruro de aluminio, cloruro de hierro (II), cloruro de cobalto, cloruro de plomo, cloruro de plata, o cloruro de indio.

15. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el agente reductor es borohidruro de sodio.

16. Un procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el compuesto representado por la fórmula (3) tiene una configuración cis.