Método para producir fenilalcan-1-oles.

Método para producir fenilalcan-1-oles de la fórmula I

donde

R1 se selecciona del grupo de hidrógeno,

residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C,residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos, sustituidos con heteroátomos, con 1 a 6 átomos de C, residuos arilosustituidos o no sustituidos, residuos arilo sustituidos con heteroátomos, residuos alcoxi no sustituidos así comoresiduos alcoxi sustituidos con heteroátomos y residuos de halógeno,

R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C,

residuos arilo sustituidos o no sustituidos,

en cuyo caso

a) primero se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R3 es un residuo alquilo ramificado, lineal o cíclico con 1 a 6 átomos de C y

R1 tiene el significado dado arriba

Con un compuesto de la fórmula III

Donde R4 se selecciona del grupo de residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C yR2 tiene el significado de arriba

en presencia de alcoholatos de metal alcalino o alcalino térreo, y un solvente no polar,

b) y el ß-ceto éster de la fórmula IV, obtenido a continuación.

Método para producir fenilalcan-1-oles

La presente invención se refiere a un método para producir fenilalcan-1-oles en tres etapas, en donde se lleva a cabo una condensación de éster en presencia de alcoholatos de metal alcalino o metal alcalino térreo en la primera 5 etapa.

Existe una gran necesidad de fenilaIcan-1-oIes que se usan como precursor o intermediario para las más variadas aplicaciones tales como, entre otras, fragancias, principios activos farmacéuticos o productos fitosanitarios. De esta manera, por ejemplo, 3- (3' -trifluorometiIfenil) propan-1-oI (3-TFMPP) es un precursor posible en la síntesis del medicamento cinacalcet (Mimpara®, Sensipar®) que se emplea en la terapia de hiperparatiroidismo secundario.

En WO 2006125026 se describen diferentes rutas hacia cinacalcet a partir de 3- (3’-trifluorometilfenil) propilamina, 3 (3’-trifluorometilfenil) propionaldehído, 3- (3’-trifluorometilfenil) propionitrilo y 3- (3’-trifluorometilfenilo) propan-1-ol (3-TFMPP) . La síntesis de cinacalcet a partir de 3-TFMPP comprende la conversión del grupo OH en un buen grupo de salida y le sigue la reacción con (R) -naftiletilamina en presencia de una base. Esta ruta tiene varias ventajas frente a las otras vías de síntesis. De esta manera, por ejemplo, se impide el empleo de sustancias venenosas, costosas y

de difícil manejo como Ti (Oi-Pr) 4, NaBH3CN, cloruro de oxalilo o sulfóxido de dimetilo.

En este contexto, en la WO 2006125026 se describen dos diferentes posibilidades de síntesis para el alcohol que parten, ambas, de 1-bromo-3- (trifluorometil) -benceno. El compuesto aromático se somete a un acoplamiento cruzado de Heck con acroleína dialquilo acetal o éster de ácido acrílico y a continuación se reduce al alcohol. En tal caso pueden reducirse el doble enlace y el grupo carbonilo en cualquier secuencia. En los ejemplos se indican como

preferidos hidruros de metal para la reducción del grupo carbonilo y una hidrogenación del doble enlace con hidrógeno en presencia de Pd/C como catalizador. Las desventajas de este procedimiento en comparación con el método aquí divulgado son el empleo de costosos catalizadores de Pd para el acoplamiento de Heck así como el uso de hidruros de metal, problemáticos desde el punto de vista de la seguridad industrial, para la reducción del grupo carbonilo.

X. Wang et al. describen en una breve nota a pie de página, en Tetrahedron Letters 2004, 45, 8355-8358, otro acceso posible a 3-TFMPP hidrogenando el correspondiente ácido cinámico con sustitución de CF3 y reduciendo a continuación el ácido hasta alcohol con LiAlH4.

Además, Y. Q. Wu, describen en J. Med. Chem. 2002, 45 (16) , 3549-3557 la síntesis de 3- (4-trifluorometilfenil) propan-1-ol (4-TFMPP) mediante la reacción de Wittig de 4-trifluorometilbenzaldehído con PPh3CHCOOCH3, hidrogenando el doble enlace a continuación (H2, Pd/C) y reducción de éster con LiAlH4.

N. J. Green et al., Bioorg. Med. Chem 2003, 11 (13) , 2991-3014 describe la condensación de éster de 3trifluorometilbenzoato de metilo con acetato de metilo en presencia de hidruro de sodio. Sin embargo, esta condensación de éster proporciona solo un rendimiento de 78 %.

La hidrogenación selectiva de º-ceto éster hacia los ésteres saturados correspondientes se describe por parte de K. Hattori et al. en Tetrahedron 2001, 57, 4817-4824 o por parte de E.J. McWhorter en J. Org. Chem. 1972, 37 (23) , 3687-3691 mediante catalizadores de Pd/C.

K. Kindler, Arch. Pharm. 1933, 271, 431-439 describen que en la hidrogenación de de un º-ceto éster hacia los ésteres correspondientes, puede disminuirse la cantidad del paladio empleado si se opera en presencia de material de soporte ácido para el catalizador o en presencia de ácidos o de intercambiadores iónicos ácidos.

La reducción de un éster hacia el correspondiente alcohol en presencia de LiAlH4 se describe por parte de Y. Q. Wu,

J. Med. Chem 2002, 45 (16) , 3549-3557. La misma ecuación se describe por parte de L.A. Saudan et al. Angew. Chem. 2007, 119 (39) , 7617-74620 hidrogenando un éster en el correspondiente alcohol en presencia de catalizadores de Ru homogéneos.

La desventaja en los métodos aquí descritos, o en los pasos parciales del método de la invención, es el empleo costoso del catalizador durante el acoplamiento de Heck, así como el difícil empleo de hidruros de metal a escala industrial, el cual conduce a una producción excesiva de sal y, asociados con esto, a problemas de seguridad industrial y costes adicionales. Además, el empleo de los correspondientes haluros de arilo disminuye el empleo del respectivo reactor debido a su propiedad corrosiva.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la producción de fenilalcan-1-oles, el cual disminuya el empleo de catalizadores costosos y de esta manera sea más económico, evite el empleo de hidruro de metal así como el de haluro de arilo y, a pesar de esto, conduzca al producto deseado en solo unas pocas etapas.

Este objetivo se logra mediante un método para la producción de fenilalcan-1-oles de la fórmula I

donde

R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, residuos de alquilo ramificados, lineales o cíclicos, con 1 a 6 átomos de C, residuos de alquilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos con heteroátomos, con 1 a 6 átomos de C, residuos de arilo sustituidos o no sustituidos, residuos arilo sustituidos con heteroátomos, residuos alcoxi no sustituidos y residuos alcoxi sustituidos con heteroátomos y residuos de halógeno.

R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, residuos de alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C, residuos de arilo sustituidos o no sustituidos,

en cuyo caso

a) primero se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R3 es un residuo de alquilo ramificado, lineal o cíclico, con 1 a 6 átomos de C y R1 tiene el significado dado arriba

Con un compuesto de la fórmula III

Donde R4 se selecciona del grupo de residuos de alquilo ramificados, lineales o cíclicos, con 1 a 6 átomos de C y R2 tiene el significado dado arriba en presencia de alcoholatos de metal alcalino y/o alcalino-térreo y un solvente no polar, b) y el -ceto éster de la fórmula IV que se obtiene a continuación

se hidrogena mediante hidrogenación selectiva con paladio como catalizador y en presencia de hidrógeno para 10 producir el correspondiente éster de la fórmula V

donde R1, R2 y R4 tienen el significado de arriba

c) y a continuación, en el último paso el éster de la fórmula V se hidrogena mediante adición de hidrógeno y catalizador al fenilalcan-1-ol de la fórmula I. 15 El método de la invención es ventajoso si el residuo R1 en el fenilalcan-1-ol de la fórmula I se ubica en posición 3 del

anillo de fenilo. El método de la invención es ventajoso si R1 se selecciona del grupo de grupos de alquilo ramificado o lineales con 1 a 3 átomos de C y grupos alquilo lineales o ramificados, sustituidos con heteroátomos, con 1 a 3 átomos de C.

El método de la invención es ventajoso si R2 es hidrógeno y R1 corresponde al grupo trifluorometilo. 20 El método de la invención es ventajoso si el solvente no polar en la etapa a) es tolueno o xileno o ciclohexano.

El método de la invención es ventajoso si en la etapa b) se hidrogena a una temperatura en el rango de 20 a 150°C y una presión de 1 a 200 bar. El método de la invención es ventajoso, si en la etapa b) se emplea Pd/C como catalizador sobre un material de

soporte ácido o en presencia de ácidos o intercambiadores iónicos ácidos. 25 El método de la invención es ventajoso, si en la etapa c) se emplea un catalizador de cobre heterogéneo. El método de la invención es ventajoso, si en la etapa c) se opera a una presión en el rango de 50 a 350 bar y a una temperatura en el rango de 100 a 250 °C.

El método de la invención es ventajoso, si después del paso c) el fenilalcan-1-ol de la fórmula I se obtiene por destilación.

En el paso a) del método de la invención se emplean compuestos de la fórmula II.

1. Método para producir fenilalcan-1-oles de la fórmula I

donde

R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C, residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos, sustituidos con heteroátomos, con 1 a 6 átomos de C, residuos arilo sustituidos o no sustituidos, residuos arilo sustituidos con heteroátomos, residuos alcoxi no sustituidos así como residuos alcoxi sustituidos con heteroátomos y residuos de halógeno,

R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C, 10 residuos arilo sustituidos o no sustituidos,

en cuyo caso

a) primero se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde R3 es un residuo alquilo ramificado, lineal o cíclico con 1 a 6 átomos de C y 15 R1 tiene el significado dado arriba

Con un compuesto de la fórmula III

Donde R4 se selecciona del grupo de residuos alquilo ramificados, lineales o cíclicos con 1 a 6 átomos de C y R2 tiene el significado de arriba 20 en presencia de alcoholatos de metal alcalino o alcalino térreo, y un solvente no polar, b) y el -ceto éster de la fórmula IV, obtenido a continuación,

se hidrogena mediante hidrogenación selectiva con paladio como catalizador y en presencia de hidrógeno hacia el éster correspondiente de la fórmula V

donde R1, R2 y R4 tienen el significado de arriba

c) y a continuación, en el último paso, el éster de la fórmula V se hidrogena mediante adición de hidrógeno y catalizador hacia el fenilalcan-1-ol de la fórmula I.

2. Método según la reivindicación 1, donde el residuo R1 en el fenilalcan-1-ol de la fórmula I se ubica en la posición

3.

10 3. Método según una de las reivindicaciones 1 a 2, donde R1 se selecciona del grupo de grupos alquilo ramificado o lineales con 1 a 3 átomos de C y grupos alquilo ramificados o lineales, sustituidos con heteroátomos, con 1 a 3 átomos de C.

4. Método según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 corresponde a hidrógeno y R1 corresponde al grupo trifluorometilo.

15 5. Método según una de las reivindicaciones 1 a 4, donde el solvente no polar en la etapa a) es tolueno o xileno o ciclohexano.

6. Método según una de las reivindicaciones 1 a 5, donde en la etapa b) se hidrogena a una temperatura en el rango de 20 a 150 °C y una presión de 1 a 200 bar.

7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 6, donde en la etapa b) se emplea Pd/C como catalizador sobre un 20 material de soporte ácido o en presencia de ácidos o intercambiadores iónicos ácidos.

8. Método según una de las reivindicaciones 1 a 7, donde en la etapa c) se emplea un catalizador de cobre heterogéneo.

9. Método según una de las reivindicaciones 1 a 8, donde en la etapa c) se opera a una presión en el rango de 100 a 350 bar y a una temperatura en el rango de 100 a 350 °C.

10. Método según una de las reivindicaciones 1 a 9, donde después del paso c) se obtiene el fenilalcan-1-ol de la fórmula I mediante destilación.