PREPARACIÓN Y UTILIZACIÓN DE AMIDAS DE MAGNESIO.

[0001] La presente invención se refiere a amidas de magnesio, a un procedimiento para la preparación de amidas de magnesio y a la utilización de estas amidas. [0002] La metalación de aromáticos es una de las transformaciones más utilizadas en la síntesis orgánica porque 5 permite la funcionalización regioselectiva de diferentes derivados arilo. [1] Tradicionalmente, las bases fuertes tales como el alquil litio (RLi) o las amidas de litio (R2NLi) se han utilizado para realizar dichas desprotonaciones. Sin embargo, estas bases altamente reactivas muestran a menudo reacciones colaterales indeseables debido también a la alta reactividad de los compuestos de aril litio resultantes. Otra importante limitación es la poca estabilidad de las amidas de litio en soluciones de THF a temperatura ambiente lo que requiere una generación in situ de estos 10 reactivos. Además, la desprotonación de aromáticos mediante bases de litio a menudo requiere muy bajas temperaturas (-78C a -90C) lo que complica el escalado y puede ser necesaria la utilización de mezclas de disolventes tales como THF/pentano.   [0003] Se han desarrollado métodos alternativos que utilizan amidas de magnesio [2] tales como compuestos 1-3 o cincatos amido [3] 4 (véase Esquema 1). La poca solubilidad de las amidas de magnesio R2NMgCl (1) podría mejorarse por Eaton quien desarrolló la utilización de amidas de magnesio del tipo R2NMgR (2) y (R2N)2Mg (3). Sin embargo, para conseguir elevadas conversiones generalmente es necesario la utilización de un gran exceso de amidas de magnesio (2-8 equivalentes), que complica todavía más las reacciones de templado con electrófilos (pueden ser necesarios hasta 15 equivalentes de electrófilos). De forma similar, el cincato de dialquilo de amino 4 requiere la utilización de 3,5-4 equivalentes de un electrófilo en reacciones de templado subsiguientes. Esquema 1. Bases típicas utilizadas para la desprotonación de aromáticos o heterociclos. [0004] La utilización de estas bases está, por lo tanto, limitada a su pobre solubilidad o no son muy eficaces a la vista de las cantidades de base y la cantidad de electrófilo necesaria para realizar la conversión deseada. Su actividad o reactividad es muy baja. [0005] La utilización de las sales de litio para aumentar la solubilidad de los reactivos Grignard se conoce a partir de 25 EP 1 582 523. En esta solicitud, la principal función de los reactivos Grignard de fórmula general R*(MgX)n·LiY que se describe es la de realizar un intercambio halógeno/magnesio en o bien sistemas alifáticos o bien sistemas aromáticos. Los derivados del reactivo Grignard proporcionan un "átomo de carbono nucleofílico" en un enlace magnesio-carbono. Mediante la adición de una sal de litio al reactivo Grignard, la reactividad de los reactivos Grignard puede aumentarse formando un intermedio de magnesio. Entonces, estos reactivos Grignard muestran una 30 reactividad y selectividad más elevada debido a la formación de un intermedio de magnesio. [0006] DE 3905857 C2 describe composiciones de organoamidas metálicas y procedimientos para su fabricación. [0007] Otro objeto de la presente invención es proporcionar una base de magnesio económica que sea altamente soluble y más reactiva. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una base de magnesio que muestre una elevada actividad cinética y una elevada selectividad. 35 [0008] Estos objetivos se han conseguido mediante las características de las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas se exponen en reivindicaciones dependientes. [0009] Sorprendentemente, los inventores han encontrado que la mezcla de amidas de magnesio y litio del tipo R 1 R 2 N-MgX·zLiY (I) pueden prepararse reaccionando una amina R1R2NH con un reactivo Grignard RMgX en presencia de LiY o con RMgX·zLiY en un disolvente. (I) 2 [0010] R 1 , R 2 y R pueden seleccionarse independientemente a partir de un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo, sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico, y derivados sililo de los mismos. Por lo menos uno de R 1 y R 2 es distinto de H; o R 1 y R 2 conjuntamente pueden ser parte de una estructura cíclica. 5 [0011] X e Y independientemente se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, SCN, NCO, HalOn, donde n = 3 ó 4 y Hal se selecciona entre Cl, Br y I, NO3, BF4, PF6, H, un carboxilato de fórmula general R x CO2, un alcoholato de fórmula general OR x , un tiolato de fórmula general SR x , R x P(O)O2, o SCOR x , o SCSR x , o OnSR X , donde n = 2 ó 3; o NOn, donde n=2 ó 3; y un derivado de los mismos; donde R x es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos; alquilo, alquenilo, alquinilo, sustituido o no sustituido, lineal, 10 ramificado o cíclico, o derivados de los mismos; o H. [0012] X e Y pueden ser idénticos o diferentes. En el contexto dado más arriba, z > 0. [0013] Las amidas de fórmula I también pueden prepararse de manera alternativa mediante la reacción de una amida de litio de fórmula R 1 R 2 NLi con una sal de magnesio de forma MgX2 o Mg XY. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente. Con el fin de conseguir un compuesto de fórmula I, la sal de magnesio y la amida de litio reaccionan en una relación aproximadamente equimolar. De esta manera, la relación de amida litio a sal de magnesio está generalmente en el rango de 1:0,8-1,2, preferiblemente en el rango de 1:0,9-1,1, y más preferiblemente en el rango de 1:0,95-1,05. [0014] El aducto con un disolvente debería siempre estar rodeado por cualquiera de los compuestos de fórmula I. [0015] Las monoamidas de la presente invención muestran una solubilidad incrementada y una elevada reactividad. 20 A diferencia de los reactivos Grignard, que pueden realizar intercambios halógeno/magnesio, las amidas de la presente invención son bases que toleraran muchos grupos funcionales, especialmente sustituyentes halógenos. Esto es debido a la diferente naturaleza del enlace nitrógeno magnesio presente en las amidas de la presente invención a la vista del enlace carbono magnesio de los reactivos Grignard. El aumento en la reactividad de los reactivos Grignard en presencia de una sal de litio es debido a la formación de intermedios de magnesio. Sin 25 embargo, en contraste a eso, la sal de litio que se añade a las amidas según la presente invención evita la formación de agregados. La formación de agregados es un problema bien conocido en el estado de la técnica en relación a las amidas de magnesio. Como consecuencia, las amidas conocidas hasta la fecha deben utilizarse en gran exceso debido a que no son muy reactivas. Puesto que las amidas de la presente invención no están presentes como agregados debido a la presencia de una sal de litio, las amidas son mucho más reactivas y más solubles que las 30 amidas conocidas hasta ahora.   [0016] En la presente invención pueden utilizarse muchos disolventes comunes. En principio, puede utilizarse cualquier disolvente capaz de disolver la amina específica y el reactivo Grignard utilizados como materiales de partida y los productos resultantes. En una realización preferida de la presente invención, el disolvente se selecciona entre mono o poliéteres cíclicos, lineales o ramificados, tioéteres, aminas, fosfinas y derivados de los mismos que contengan uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S y P, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dibutil éter, dietil éter, ter-butilmetil éter, dimetoxietano, dioxanos, preferiblemente 1,4dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro; amidas cíclicas, preferiblemente N-metil-2pirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos cíclicos, lineales o ramificados donde uno o más hidrógenos están sustituidos por halógeno, preferiblemente diclorometano, 1,2- dicloroetano, CCl4; derivados urea, preferiblemente N,N-dimetilpropileneurea (DMPU); hidrocarburos heteroaromáticos o alifáticos, preferiblemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida hexametilfosforosa (HMPA), CS2; o combinaciones de los mismos. [0017] El procedimiento de la presente invención para la preparación de amidas de fórmula I se lleva a cabo reaccionando una amina R 1 R 2 NH con un reactivo Grignard RMgX en presencia de LiY o con RMgX·zLiY en un disolvente. Los materiales se ponen en contacto preferiblemente a temperatura ambiente durante el tiempo mínimo necesario para proporcionar el rendimiento deseado. Son preferibles temperaturas entre C 0 y 50C, sin embargo, también son adecuadas temperaturas de reacción superiores o inferiores. Sin embargo, un experto en la materia será capaz de seleccionar la temperatura adecuada... [Seguir leyendo]

R 1 y R 2 5 se seleccionan, independientemente, entre H, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico o derivados sililos de los mismos; y R 1 y R 2 conjuntamente pueden formar parte de una estructura cíclica; y donde por lo menos uno de R 1 y R 2 es diferente de H; X e Y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalOn , donde n = 3 ó 4 y Hal se selecciona entre Cl, Br e I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de fórmula general R x 10 CO2; un alcoholato de fórmula general OR x ; un tiolato de fórmula general SR x ; R x P(O)O2; o SCOR x ; o SCSR x ; OnSR x , donde n = 2 ó 3; o NOn, donde n = 2 ó 3; donde R x es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico, o H; z>0; o como aducto con un disolvente. 2. Solución del reactivo según la reivindicación 1 en un disolvente. 3. Solución según la reivindicación 2, donde el disolvente se selecciona entre mono o poliéteres cíclicos, lineales o ramificados, tioéteres, aminas, fosfinas y derivados de los mismos que contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S y P, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dibutil éter, dietil éter, terbutilmetil éter, dimetoxietano, dioxanos, preferiblemente 1,4-dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfido, dibutilsulfido; amidas cíclicas, preferiblemente N-metil-2-pirrolidona (NMP), N-etil- 2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos cíclicos, lineales o ramificados donde uno o más hidrógenos están sustituidos por un halógeno, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, CCl4; derivados de urea, preferiblemente N,N- 25 dimetilpropilenurea (DMPU); hidrocarburos aromáticos, heteroaromáticos o alifáticos, preferiblemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida hexametilfosforosa (HMPA), CS2; o combinaciones de las mismas.   4. Utilización del reactivo según la reivindicación 1 en una reacción con un electrófilo. 5. Utilización del reactivo según la reivindicación 1 para la desprotonación de cualquier sustrato que puede formar carbaniones estabilizados o inestabilizados. 6. Procedimiento para la preparación de una amida mixta de Mg/Li que comprende la reacción en un disolvente de una amina primaria o secundaria con un reactivo Grignard en presencia de una sal de litio o con un reactivo Grignard complejado con una sal de litio, o la reacción en un disolvente de una amida de litio primaria o secundaria con una sal de magnesio. 7. Procedimiento para la preparación de un reactivo que tiene la fórmula general donde R 1 y R 2 se seleccionan, independientemente, entre H, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico o derivados de silicio de los mismos; y R 1 y R 2 conjuntamente pueden ser parte de una estructura cíclica; y donde al menos uno de R 1 y R 2 es diferente de H; X e Y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en F; Cl; Br; I; CN; SCN; NCO; HalOn , donde n = 3 ó 4 y Hal se selecciona entre Cl, Br y I; NO3; BF4; PF6; H; un carboxilato de fórmula general R x CO2; un alcoholato de fórmula general OR x ; un tiolato de fórmula general SR x ; R x P(O)O2; o SCOR x ; o SCSR x ; OnSR x , donde n = 2 ó 3; o NOn, donde n = 2 ó 3; donde R x es un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico o derivados de los mismos, o H; y z>0; que comprende la reacción en un disolvente R 1 R 2 5 NH con un reactivo Grignard RMgX en presencia de LiY, o con RMgX·zLiY, o la reacción en un disolvente R 1 R 2 NLi con MgX2; y donde R se selecciona entre arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más heteroátomos, alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico, o derivados de los mismos.   8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde X e Y son independientemente o ambos Cl, Br o I, y preferiblemente Cl. 9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, donde z está en el intervalo de 0,01 - 5, preferiblemente de 0,5 - 2, más preferiblemente de 0,9 a 1,2 y todavía más preferiblemente aproximadamente 1. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, donde el reactivo Grignard RMgX·zLiY es iPrMgCl·LiCl. 15 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, donde el disolvente se selecciona entre mono o poliéteres cíclicos, lineales o ramificados, tioéteres, aminas, fosfinas y derivados de los mismos que contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S y P, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), 2metiltetrahidrofurano, dibutil éter, dietil éter, terbutilmetil éter, dimetoxietano, dioxanos, preferiblemente 1,4-dioxano, trietilamina, etildiisopropilamina, dimetilsulfido, dibutilsulfido; amidas cíclicas, preferiblemente N-metil-2-pirrolidona 20 (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); alcanos y/o alquenos cíclicos, lineales o ramificados donde uno o más hidrógenos están sustituidos por un halógeno, preferiblemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, CCl4; derivados de urea, preferiblemente N,N-dimetilpropilenurea (DMPU); hidrocarburos aromáticos, heteroaromáticos o alifáticos, preferiblemente benceno, tolueno, xileno, piridina, pentano, ciclohexano, hexano, heptano; triamida hexametilfosforosa (HMPA), CS2; o combinaciones de las mismas. 21