La olopatadina que es de utilidad como un medicamento se puede obtener de un modo eficiente e industrialmente ventajoso por calentamiento de un derivado de dibenzoxepina representado por la fórmula [I]:

**FIGURA**(en donde Me representa un grupo metilo; y cada uno de R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} representan de manera independiente entre sí un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal del mismo en un disolvente en presencia de un ácido

Método para la producción de un compuesto de dibenzoxepina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para la producción de olopatadina de utilidad como medicamento.

Estado de la técnica

La olopatadina (ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético) es un compuesto representado por la fórmula (II):

y es un compuesto farmacéuticamente útil como agente antialérgico para ser aplicado en el tratamiento de rinitis alérgica, urticaria y similares.

Cuando el ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético se produce mediante un método de síntesis química, generalmente se genera su isómero E de forma simultánea. Por tanto, con el fin de obtener más del isómero Z deseado, es necesario isomerizar el isómero E al isómero Z.

En JP-B-5-86925 y JP-B-7-116174 se indica que cuando la sustancia objetivo se obtiene como una mezcla E/Z, los isómeros pueden ser separados por medio de cromatografía en columna, recristalización o similar y, si es necesario, el isómero cis (isómero Z) puede ser isomerizado al isómero trans (isómero E) por medio de un tratamiento a reflujo en ácido acético en presencia de un catalizador ácido adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico durante 1 a 24 horas. Sin embargo, estos documentos no describen la isomerización del isómero E al isómero Z.

Además, en J. Med. Chem., 35, 2074-2084 (1992) se describe que el 11-(3'-dimetilaminopropiliden)-6,11-ditadrodibenz[b,e]-oxepin-2-acetato de metilo es saponificado para obtener el correspondiente ácido carboxílico como una mezcla de isómeros E/Z (E:Z = 1:2), y el isómero E es aislado de la mezcla a través de una columna, tras lo cual una solución en ácido acético del isómero E se calienta a 100ºC en presencia de ácido p-toluenosulfónico durante 21 horas para causar la isomerización, con lo que se obtiene así una mezcla de isómeros E/Z (E:Z = 65:35).

Sin embargo, todavía no se ha encontrado un método capaz de obtener de manera más eficiente el isómero Z objetivo.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un método para producir de un modo eficiente e industrialmente ventajoso olopatadina que es de utilidad como medicamento.

De acuerdo con la invención, el isómero Z representado por la siguiente fórmula [II] se puede obtener de un modo eficiente por calentamiento de un compuesto éster representado por la siguiente fórmula [I] en un disolvente en presencia de un ácido.

Es decir, la invención se refiere a:

[1] un método para la producción de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético representando por la fórmula [II]:

(en donde Me representa un grupo metilo) o una sal de adición de ácido del mismo (referido de aquí en adelante como el Compuesto [II]), que comprende calentar un 11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato de alquilo terciario representado por la fórmula [I]:

(en donde Me se define como anteriormente; y cada uno de R¹, R² y R³ independientemente entre sí representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal de adición de ácido del mismo (referido de aquí en adelante como el Compuesto [I]) en un disolvente en presencia de un ácido;

[2] un método para la producción de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [II]:

(en donde Me representa un grupo metilo) o una sal de adición de ácido del mismo, caracterizado porque comprende reaccionar un 11-oxodibenzoxepinacetato de alquilo terciario (referido de aquí en adelante como el Compuesto [III]) representado por la fórmula [III]:

(en donde cada uno de R¹, R² y R³ representa independientemente entre sí un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) con un reactivo de Grignaro (referido de aquí en adelante como el Compuesto [IV]) representado por la fórmula [IV]:

(en donde Me se define como anteriormente; y X representa un átomo de cloro o bromo); y calentar el 11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato de alquilo terciario representado por la fórmula [I]:

(en donde R¹, R², R³ y Me se definen como anteriormente) o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente en presencia de un ácido;

[3] un método de producción de acuerdo con [1] o [2] anteriores, en donde el ácido es cloruro de hidrógeno;

[4] un método de producción de acuerdo con cualquiera de [1] a [3] anteriores, en donde el disolvente es un disolvente orgánico;

[5] un método de producción de acuerdo con cualquiera de [1] a [3] anteriores, en donde el disolvente es un disolvente mixto de un disolvente orgánico y agua;

[6] un método de producción de acuerdo con [4] o [5] anteriores, en donde el disolvente orgánico es tolueno;

[7] un método de producción de acuerdo con cualquiera de [1] a [6] anteriores, en donde R¹, R² y R³ son un grupo metilo; y

[8] un método de producción de acuerdo con cualquiera de [1] a [7] anteriores, en donde el calentamiento se efectúa a una temperatura de 50 a 150ºC.

De aquí en adelante, la invención será descrita con mayor detalle.

(Etapa 1) hskip1cm Compuesto [III] + Compuesto [IV] rightarrow Compuesto [I]

El Compuesto [I] se puede producir por reacción de un Compuesto [III] con un Compuesto [IV].

Ejemplos de disolventes empleados en la reacción incluyen éteres (tales como tetrahidrofiirano, dietiléter y diisopropiléter), hidrocarburos aromáticos (tales como tolueno y xileno) y similares, y disolventes mixtos de los mismos, y la temperatura de reacción es generalmente de 0 a 50ºC.

El Compuesto [IV] (es decir, un haluro de 3-dimetilaminopropilmagnesio) aquí empleado se puede producir, por ejemplo, a partir de un haluro de 3-dimetilaminopropilo (cloruro de bromuro de 3-dimetilaminopropilo) y magnesio. El Compuesto [IV] se emplea en una cantidad generalmente de 1 a 2 moles, con preferencia de 1,1 a 1,7 moles por mol del Compuesto [III]. Es preferible efectuar la reacción disolviendo el Compuesto [IV] en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano o un disolvente mixto de tolueno/tetrahidrofurano) a una concentración de alrededor de 10 a 40% y añadiendo gradualmente gota a gota la solución obtenida a una solución del Compuesto [III] en un disolvente (tal como tetrahidrofurano). La temperatura del líquido en el momento de la adición gota a gota es en general de 0 a 50ºC, con preferencia de 10 a 30ºC. El tiempo de adición gota a gota es generalmente de 1 a 10 horas, con preferencia de 1 a 3 horas. Además, es preferible efectuar una agitación durante 0,5 a 5 horas aproximadamente una vez terminada la adición gota a gota para que la reacción pueda proceder de manera suficiente.

Una vez confirmado que la reacción ha procedido de forma suficiente de acuerdo con el procedimiento anterior, llevando a cabo un método de post-tratamiento común, por ejemplo, un procedimiento tal como extracción, separación de la capa líquida, lavado, secado (deshidratación), concentración y similares, se puede aislar el Compuesto [I].

(Etapa 2) hskip1cm Compuesto [I] rightarrow Compuesto [II]

El Compuesto [II] se puede obtener calentando el Compuesto [I] en presencia de un ácido. Ejemplos del ácido incluyen cloruro...

1. Método para la producción de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético representando por la fórmula [II]:

(en donde Me representa un grupo metilo) o una sal de adición de ácido del mismo, caracterizado porque comprende calentar un 11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato de alquilo terciario representado por la fórmula [I]:

(en donde Me se define como anteriormente; y cada uno de R¹, R² y R³ independientemente entre sí representan un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal del mismo en un disolvente en presencia de un áci-do.

2. Método para la producción de ácido (Z)-11-(3- dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [II]:

(en donde Me representa un grupo metilo) o una sal de adición de ácido del mismo, caracterizado porque comprende reaccionar un 11-oxodibenzoxepinacetato de alquilo terciario representado por la fórmula [III]:

(en donde cada uno de R¹, R² y R³ representan independientemente entre sí un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) con un reactivo de Grignaro representado por la fórmula [IV]:

(en donde Me se define como anteriormente; y X representa un átomo de cloro o bromo); y calentar el 11-(3-dimetilaminopropil)-11-hidroxidibenzoxepinacetato de alquilo terciario resultante representado por la fórmula [I]:

(en donde R¹, R², R³ y Me se definen como anteriormente) o una sal del mismo en un disolvente en presencia de un ácido.

3. Método de producción según la reivindicación 1 o 2, en donde el ácido es cloruro de hidrógeno.

4. Método de producción según la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente es un disolvente orgánico.

5. Método de producción según la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente es un disolvente mixto de un disolvente orgánico y agua.

6. Método de producción según la reivindicación 4, en donde el disolvente orgánico es tolueno.

7. Método de producción según la reivindicación 5, en donde el disolvente orgánico es tolueno.

8. Método de producción según la reivindicación 1, en donde R¹, R² y R³ son un grupo metilo.

9. Método de producción según la reivindicación 1, en donde el calentamiento se efectúa a una temperatura de 50 a 150ºC.