REACCIONES DE GRIGNARD EN MICRORREACTORES.

La presente invención se refiere a un procedimiento para reacciones tipo Grignard que comprende mezclar al menos dos fluidos en un microrreactor. Las reacciones tipo Grignard son reacciones muy importantes en la química preparativa. En general, una reacción tipo Grignard es la reacción de compuestos de fórmula o R 1 -Mg-X (I), R 1 -Mg-R 1 (II) en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo, y en la que X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo, con un compuesto de fórmula R 2 -X (III), ES 2 365 874 T3 en la que R 2 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo, y X es halógeno; o con un compuesto que contiene un enlace múltiple polar como C=O, C=N, CN, C=S, N=O y S=O. El compuesto de fórmula I se denomina el reactivo de Grignard. Otros usos de los compuestos de fórmulas I o II son el intercambio de átomos de halógeno de compuestos de boro, sílice, estaño o antimonio o la preparación de compuestos de Grignard muy reactivos que de otro modo son difíciles de obtener. Realizar reacciones de Grignard usando micromezcladores simples se divulga en EP-A-1285924. El método divulgado no es aplicable a producciones a escala industrial. Un objetivo persistente de la industria química es mejorar y controlar constantemente las reacciones químicas. Un mayor control sobre las reacciones puede conducir, por ejemplo, a mejoras en la seguridad, un incremento en el rendimiento y/o la pureza del producto de reacción o al aislamiento de productos intermedios muy valiosos. En particular, es deseable un mayor control sobre la mezcladura de los reactivos, el flujo de fluidos, la disipación/el abastecimiento de calor y la eficacia catalítica. Por lo tanto, sería ventajoso un método general que proporcionara tal control mejorado sobre las reacciones. Particularmente, se buscan métodos para realizar reacciones exotérmicas a gran escala de un modo controlado. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para llevar a cabo una reacción de Grignard que comprende mezclar al menos dos fluidos, comprendiendo uno de los al menos dos fluidos un compuesto capaz de reaccionar con un reactivo de Grignard en una reacción tipo Grignard (1 er reaccionante) y comprendiendo otro fluido un reactivo de Grignard (2º reaccionante), y opcionalmente fluidos adicionales, teniendo lugar dicha mezcladura en un microrreactor (6) que comprende al menos un camino (1) de flujo para uno de los al menos dos fluidos (A) que comprende bien el 1 er reaccionante o bien el 2º, comprendiendo dicho camino o caminos de flujo al menos dos regiones (2) de reacción, comprendiendo cada región de reacción un punto (3) de inyección para alimentar el otro de los al menos dos fluidos (B) que comprende bien el 2º o bien el 1 er reaccionante, una zona (4) de mezcladura en la que al menos dos fluidos entran en contacto entre sí y una zona (5) de reacción, y en el que el microrreactor proporciona opcionalmente uno o más volúmenes de tiempo de permanencia adicionales, y en el que en dicho método uno de los al menos dos fluidos que comprende bien el 1 er reaccionante o bien el 2º establece un primer flujo y en el que el otro de los al menos dos fluidos que comprende bien el 2º reaccionante o bien el 1 º se inyecta en dicho primer flujo al menos en dos puntos (3) de inyección a lo largo de dicho camino o caminos (1) de flujo de tal modo que en cada punto de inyección sólo se inyecte una fracción de la cantidad necesaria para alcanzar la terminación de la reacción tipo Grignard. Habitualmente, la expresión "microrreactor" se usa para un reactor cuyos volúmenes de reacción tienen dimensiones (perpendiculares a la dirección de flujo) de aproximadamente 10000 micrómetros y menos. La expresión "necesario para alcanzar la terminación de la reacción" significa la cantidad que tendría que añadirse para alcanzar la terminación teórica de la reacción, por ejemplo en un solo recipiente. En una estequiometría de reacción 1:1 simple esto sería cantidades equimolares. Para un primer reaccionante como BCl3 como en la reacción 2 (xvi) posterior, dependiendo del producto deseado, uno, dos o tres equivalentes molares de un reactivo de Grignard que tiene un grupo -MgX son necesarios para completar la reacción. En caso de que el reactivo de Grignard comprenda dos grupos -MgX como en la reacción (xviii) posterior, dos equivalentes molares del 1 er reaccionante son necesarios para la terminación. El uso más importante del magnesio en la química orgánica preparativa es la formación reductiva de compuestos de Grignard a partir de haluros orgánicos con inversión de la polaridad del átomo de carbono que porta el halógeno. En compuestos orgánicos de magnesio o compuestos de Grignard, el enlace carbono-magnesio está fuertemente polarizado y el átomo de carbono ligado a magnesio soporta una carga negativa. Reactivos de Grignard adecuados para la reacción en el método de la invención son compuestos de fórmula o R 1 -Mg-X (I), R 1 -Mg-R 1 (II) en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo, y en la que X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo. En una realización preferida, se usa un compuesto de Grignard de fórmula I. Bajo condiciones adecuadas, los compuestos de Grignard pueden almacenarse como tales. Los compuestos de fórmula I y II existen en equilibrio de Schlenk. Dependiendo de los sustituyentes, el equilibrio se desplaza más hacia un lado. Ambos compuestos pueden usarse equivalentemente, aunque los compuestos de fórmula II generalmente reaccionan más lentamente que los compuestos de fórmula I. En una realización preferida, el reactivo de Grignard puede contener dos o más grupos -MgX, que están conectados a través de un grupo lineal, ramificado o carbocíclico. De acuerdo con esto, ahora y posteriormente en la presente memoria, los compuestos de fórmula I también pueden representar, por ejemplo, compuestos de fórmulas o XMg-Q-MgX (Ia), y similares, en las que Q se selecciona del grupo que consiste en restos hidrocarbonados di- o trivalentes, tales como cicloalcanos, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo según se definen anteriormente, en los que uno, dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan por el número respectivo de grupos -MgX. Cada uno de los radicales mencionados anteriormente puede soportar opcionalmente grupos funcionales adicionales que no son capaces de reaccionar con el compuesto de Grignard bajo condiciones de reacción tipo Grignard. Entre otros, los compuestos de fórmula R 2 -X (III), ES 2 365 874 T3 en la que R 2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo y X es halógeno, así como compuestos que comprenden uno o más enlaces múltiples polares como C=O, C=N, CN, C=S, N=O y S=O o compuestos que tienen al menos un átomo de hidrógeno activado son capaces de reaccionar con reactivos de Grignard en una reacción tipo Grignard y pueden usarse de acuerdo con el método de la presente invención. Los compuestos que comprenden un enlace múltiple polar que se definen anteriormente pueden seleccionarse del grupo que consiste en dióxido de carbono, aldehídos, cetonas, haluros de ácido carboxílico, ésteres, iminas, tioaldehídos, tiocetonas y tioésteres. Los compuestos con un hidrógeno activado son, por ejemplo, ácidos carboxílicos o compuestos que soportan uno o más grupos hidroxi, amino, imino o tio. 3 Ahora y posteriormente en la presente memoria, el término "alquilo" representa un grupo alquilo lineal o ramificado. Al usar la forma "alquilo C1-n", se entiende que el grupo alquilo tiene de 1 a n átomos de carbono. Alquilo C1-6 representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Un grupo "alquilo" R 1 en la fórmula I puede soportar uno o más grupos -MgX adicionales. Ahora y posteriormente en la presente memoria, el término "cicloalquilo" representa un grupo cicloalifático que tiene 3 átomos de carbono o más. Cicloalquilo representa sistemas anulares mono- y policíclicos tales como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o norbornilo. Un grupo cicloalquilo R 1 en la fórmula I puede soportar uno o más grupos -MgX adicionales. Ahora y posteriormente en la presente memoria, el término "alquenilo" representa un radical lineal o ramificado que porta un doble enlace C=C, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o di-alquil(C1-6)-amino opcionalmente sustituidos. Ejemplos son etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo o isopropenilo. Un grupo alquenilo R 1 en la fórmula I puede soportar uno o más grupos -MgX adicionales. Ahora y posteriormente... [Seguir leyendo]

1. Un método para llevar a cabo una reacción de Grignard que comprende mezclar al menos dos fluidos, que comprenden un compuesto capaz de reaccionar con un reactivo de Grignard en una reacción tipo Grignard (1 er reaccionante) y otro fluido que comprende un reactivo de Grignard (2º reaccionante), y opcionalmente fluidos adicionales, teniendo lugar dicha mezcladura en un microrreactor (6) que comprende al menos un camino (1) de flujo para uno de los al menos dos fluidos (A) que comprende bien el 1 er reaccionante o bien el 2º, comprendiendo dicho camino o caminos de flujo al menos dos regiones (2) de reacción, comprendiendo cada región de reacción un punto (3) de inyección para alimentar el otro de los dos fluidos (B) que comprende bien el 2º o bien el 1 er reaccionante, una zona (4) de mezcladura en la que al menos dos fluidos entran en contacto entre sí y una zona (5) de reacción, y en el que el microrreactor proporciona opcionalmente uno o más volúmenes de tiempo de permanencia adicionales, y en el que en dicho método uno de los al menos dos fluidos que comprende bien el 1 er reaccionante o bien el 2º establece un primer flujo y en el que el otro de los al menos dos fluidos que comprende bien el 2º reaccionante o bien el 1 º se inyecta en dicho primer flujo al menos en dos puntos (3) de inyección a lo largo de dicho camino o caminos (1) de flujo de tal modo que en cada punto de inyección sólo se inyecte una fracción de la cantidad necesaria para alcanzar la terminación de la reacción tipo Grignard. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el camino o los caminos (1) de flujo tienen una anchura en el intervalo de 10 a 10000 micrómetros y una sección transversal de 0,1 centímetros cuadrados o menos. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la anchura del camino de flujo está en un intervalo de 10 a 500 micrómetros. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la anchura del camino de flujo está en un intervalo de 10 a 200 micrómetros. 5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se suministra independientemente calor o enfriamiento al punto o puntos (3) de inyección, la zona o zonas (4) de mezcladura y/o la zona o zonas (5) de reacción. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se suministra calor o enfriamiento para iniciar, mantener y/o frenar la reacción. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que se suministra calor para iniciar y/o mantener la reacción. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que se suministra enfriamiento para frenar la reacción. 9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el microrreactor (6) comprende de 3 a 6 regiones (2) de reacción. 10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que en las reacciones lentas la reacción se extingue después de la última zona de reacción antes de que alcance la terminación. 11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el reactivo de Grignard (2º reaccionante) es un compuesto de fórmula o R 1 -Mg-X (I), R 1 -Mg-R 1 (II), en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo, y en la que X se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo. 12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el 1 er reaccionante es un compuesto de fórmula R 2 -X (III), ES 2 365 874 T3 en la que R 2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo y X se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo. 16 ES 2 365 874 T3 13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el 1 er reaccionante es un compuesto que comprende uno o más enlaces múltiples polares como C=O, C=N, CN, C=S, N=O y S=O. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el 1 er reaccionante se selecciona de un grupo que consiste en dióxido de carbono, aldehídos, cetonas, haluros de ácido carboxílico, ésteres, iminas, tioaldehídos, 5 tiocetonas y tioésteres. 15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el 1 er reaccionante es un compuesto que tiene un átomo de hidrógeno activado. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el 1 er reaccionante se selecciona de un grupo que consiste en ácidos carboxílicos y compuestos que soportan uno o más grupos hidroxi, amino, imino o tio. 10 17. Un método para llevar a cabo una reacción de Grignard de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en un microrreactor en el que la mezcla de reacción comprende al menos un éter glicólico. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que está presente de 10 a 50% en peso de al menos un éter glicólico. 19. El método de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, en el que el éter glicólico es bis(2-metoxi)éter y/o 1,2- 15 dimetoxietano. 20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que la temperatura del reactivo de Grignard alimentado al microrreactor es 0C°o menos . 17 ES 2 365 874 T3 18