PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS MEDIANTE UNA REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO CRUZADO CATALIZADA POR UN METAL DE TRANSICIÓN DE UN COMPUESTO DE ARIL-X, HETEROARIL-X, CICLOALQUENIL-X, O ALQUENIL-X, CON UN HALOGENURO DE ALQUILO, ALQUENILO, CICLOALQUILO O CICLOALQUENILO.

Procedimiento para la preparación de compuestos orgánicos mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición de un compuesto de aril-X, heteroaril-X, cicloalquenil-X o alquenil-X con un halogenuro de alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo Es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de compuestos orgánicos, especialmente de compuestos de arilo, heteroarilo, cicloalquenilo o alquenilo funcionalizados, mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición de un compuesto de aril-X, heteroaril-X, cicloalquenil-X o alquenil-X dado el caso sustituido con un halogenuro de alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo representando X un grupo saliente de halogenuro, diazonio, tosilato (p-toluenosulfonato), mesilato (metanosulfonato) o triflato (trifluorometanosulfonato). Los acoplamientos cruzados catalizados por metal de transición forman parte de las herramientas de síntesis más importantes en la química orgánica moderna. A este respecto se usan ampliamente especialmente catalizadores de paladio y níquel incluso en el transcurso de la síntesis industrial. Así, por ejemplo, los acoplamientos cruzados de Suzuki-Miyaura catalizados por paladio se usan para la síntesis de distintas sustancias farmacológicamente activas. Las síntesis de estirenos funcionalizados como, por ejemplo, 4-cloroestireno representan acoplamientos cruzados industrialmente establecidos basados en catalizadores de níquel. [Cat. de Pd] [Cat. de Pd] [Cat. de Ni] Debido a puntos de vista económicos (alto precio en el mercado internacional para el paladio) y toxicológicos (alta toxicidad de los compuestos de níquel y paladio), en el uso de ambos metales como catalizadores en la aplicación industrial resultan claras desventajas. Además, los precios del mercado internacional para metales como el paladio o el níquel seguirán aumentando previsiblemente fuertemente y cada vez se limitará más una aplicación industrial en las síntesis. Por tanto, cada vez se buscan más intensamente otros sistemas catalíticamente activos que recurran a metales a buen precio, fácilmente disponibles y no tóxicos. Además de los compuestos de níquel y paladio, los compuestos de hierro y cobalto también presentan actividad en reacciones de acoplamiento cruzado bajo determinadas condiciones de reacción. El hierro es muy superior a los compuestos de níquel y paladio debido a motivos económicos y toxicológicos. Se estima que el hierro es el décimo elemento más abundante del universo, ya sólo el 5 % de la corteza terrestre está constituida por hierro. Debido a su fácil explotabilidad y a la obtención a partir de las menas, muchos compuestos de hierro distintos pueden obtenerse a buen precio en grandes cantidades. Igualmente, diferentes sales de cobalto pueden obtenerse a buen precio y, por tanto, se prefieren a, por ejemplo, el paladio como sistema de catalizador. 2 2-Ciano-4'-bifenilo (Hoechst/Clariant) Losartán (Merck) PCST (Hokko) Antagonista de los receptores ATII Antagonista de los receptores ATII Polímeros funcionales   Kochi y col. mostraron ya a principios de los años 70 que las sales de hierro pueden catalizar el acoplamiento cruzado de halogenuros de vinilo con compuestos de Grignard de alquilo (Kochi y col., J. Am. Chem. Soc. (1971), 1487). Sólo tuvo poca repercusión debido al estrecho espectro de sustratos y, por tanto, a un intervalo de aplicación bastante pequeño del procedimiento. Más de 30 años después, otros trabajos de Knochel, Fürstner, Cahiez y Nakamura han optimizado la reacción cruzada catalizada por hierro mediante el uso de aditivos que contienen nitrógeno como N-metil-2-pirrolidona (NMP) o N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) y así se ha puesto en el punto de mira de la investigación actual. Especialmente las condiciones de reacción suaves (-20 ºC a 35 ºC), los cortos tiempos de reacción (generalmente menos de 60 minutos) y el amplio espectro de sustratos hacen extraordinariamente interesante el acoplamiento cruzado catalizado por hierro como herramienta de síntesis. Fürstner y col. sintetizaron varias sustancias naturales (entre otras FTY720 y (R)-(+)-muscopiridina) usando acoplamientos cruzados catalizados por hierro (Fürstner, Chem. Lett. (2005), 624). FTY720 y (R)-muscopiridina. Según Fürstner y col., un agrupamiento covalente de hierro-magnesio de composición formal Fe(MgX)2 es responsable de la actividad catalítica. En este agrupamiento, el átomo de hierro lleva el índice de oxidación formal menos dos (agrupamiento de superferrato). Además, Fürstner y col. desarrollaron un procedimiento para el acoplamiento cruzado de cloruros y triflatos de arilo funcionalizados con compuestos de alquilmagnesio con catálisis del 5 % en moles de acetilacetonato de hierro (III) y una mezcla de disolventes de THF/NMP (Fürstner, Angew. Chem. (2002), 632). R = hexilo (95), isopropilo (59), 6-hexenilo (91), fenilo (28) Rendimientos en paréntesis (CG, %) Este procedimiento permite el uso de ésteres, aminas y compuestos aromáticos clorados y así hace posible una aplicación más amplia en la síntesis de sustancias naturales. 3 (R)-(+)-Muscopiridina R-MgBr 5 % en moles de acac de Fe (III) THF/NMP 10/1, 0 ºC a TA 0,01% de FeCl3, THF   Nakamura y col. desarrollaron en 2004 un acoplamiento cruzado de halogenuros de alquilo con compuestos de arilmagnesio usando 5 % en moles de cloruro de hierro (III) y TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) como aditivo (Nakamura, J. Am. Chem. Soc. (2004), 3686). Knochel y col. publicaron en 2001 un acoplamiento cruzado de compuestos de arilmagnesio altamente funcionalizados que se formaron previamente mediante una etapa de transmetalación. Éstos pueden hacerse reaccionar en una transmetalación posterior en organilos de cobre más estables o usarse directamente a temperatura más baja en un acoplamiento cruzado con bromuros o yoduros de vinilo (Knochel, Synlett (2001), 1901). X = Br, l R = vinilo FG = CO2Et, CN, OTIPS, ONF 5 % en moles de Fe(acac)3 FeCl3 (5 % en moles), TMEDA (120 % en moles) Cahiez y col. desarrollaron en 2007 un acoplamiento cruzado catalizado por hierro eficiente usando cantidades catalíticas de TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) (10 % en moles) y hexametilentetramina (5 % en moles). Este procedimiento es adecuado sobre todo para el acoplamiento de compuestos de Grignard de arilo con halogenuros secundarios y primarios. A este respecto, los halogenuros secundarios proporcionan generalmente mejores rendimientos del producto de acoplamiento (Cahiez, Angew. Chem. Int. Ed. (2007), 4364). 5 % en moles de Fe(acac)3 10 % en moles de TMEDA 5 % en moles HMTA Mediante el uso de un complejo de (FeCl3)2(TMEDA)3 no higroscópico pudo reducirse la cantidad de catalizador al 1,5 % en moles. El complejo fácil de preparar y de almacenar hace posible un acoplamiento cruzado muy sencillo, pero eficiente. 4 X-R, 5 % en moles de sal de Fe (III)   1,5% en moles de [(FeCl3)2(tmeda)3 Los primeros acoplamientos cruzados catalizados por cobalto eficientes de halogenuros de alquenilo con compuestos de Grignard de alquilo fueron publicados a finales de los años 90 por Cahiez y col. Como sistema de catalizador sirvieron CoCl2 y Co(acac)2 en una mezcla de disolventes de NMP/THF (Cahiez, Tetrahedron Lett. (1998), 6159). 3 % en moles de cat. de Co Knochel y col. extendieron este procedimiento de acoplamiento cruzado catalizado por cobalto a la reacción de halogenuros de alquenilo y arilo con compuestos de organocobre y de organocinc (Knochel, Tetrahedron Lett. (1998), 6163; Angew. Chem. (2005), 3007). La primera variante estereoselectiva con selectividades moderadas en el acoplamiento cruzado catalizado por cobalto de un halogenuro de alquilo con un compuesto de Grignard de arilo fue descrita en 2006 por Oshima y col. También se investigó la influencia de un centro de quiralidad contiguo al halogenuro de alquilo sobre la diaestereoselectividad del acoplamiento cruzado. Además, se mostró que, además de las aminas, también son adecuadas difosfinas como ligandos en el acoplamiento cruzado catalizado por cobalto de halogenuros de alquilo con compuestos de Grignard de arilo (Oshima, J. Am. Chem. Soc. (2006), 1886; Tetrahedron (2006), 2207). 5 % en moles de CoCl2 6 % en moles de (1R,2R)-Me4DACH En el año 2007, Hayashi y col. pudieron mostrar que, además de los compuestos de Grignard de alquilo, alquenilo y arilo, también pueden usarse compuestos de Grignard de alquinilo en el acoplamiento cruzado catalizado por cobalto con triflatos de alquenilo (Hayashi, Chem. Comm. (2007), 4513). 3 % en moles de Co(acac)2 Los acoplamientos cruzados catalizados por hierro y cobalto previamente mencionados se basan todos sin excepción en el acoplamiento de un compuesto de organomagnesio (compuesto de Grignard) con un halogenuro de alquilo, alquenilo o arilo. A este respecto, el compuesto... [Seguir leyendo]

1.- Procedimiento para la preparación de compuestos orgánicos de fórmula general (I) en la que R-R' (I) R representa un resto aromático, heteroaromático, cicloalquenílico o alquenílico dado el caso sustituido, y R' representa un resto alquílico, alquenílico, cicloalquílico o cicloalquenílico dado el caso sustituido, mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmula general (II) en la que R-X (II) X representa cloro, bromo, yodo, diazonio, mesilato (metanosulfonato), tosilato (p- toluenosulfonato) o triflato (trifluorometanosulfonato), y R tiene el significado especificado en la fórmula (I), con un compuesto correspondiente de fórmula general (III) en la que R'-Y (III) Y representa cloro, bromo o yodo, y R' tiene el significado especificado en la fórmula (I), caracterizado porque se realiza la reacción en presencia a) de cantidades estequiométricas de magnesio elemental, referidas al compuesto de fórmula general (II), y b) de cantidades catalíticas de un compuesto de metal de transición, referidas al compuesto de fórmula general (II), siendo el compuesto de metal de transición un compuesto de hierro del grupo de cloruro de hierro (II), cloruro de hierro (III), acetilacetonato de hierro (II), acetilacetonato de hierro (III), acetato de hierro (II), acetato de hierro (III), bromuro de hierro (II), bromuro de hierro (III), complejo de ferrocarbonilo o cloruro de cobalto (II) o bromuro de cobalto (II), así como dado el caso en presencia c) de un aditivo que contiene nitrógeno, oxígeno y/o fósforo en cantidad catalítica o estequiométrica referida al compuesto de fórmula general (II), y la reacción se realiza como procedimiento de una sola etapa en la que no se aísla el compuesto de organomagnesio formado in situ como producto intermedio (compuesto de Grignard). 2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R es un resto de fenilo, naftilo, tolilo, anisol, cresol, anilina, ácido benzoico, piridina, 2-metilpropenilo, 2-feniletileno o 1-ciclohexenilo. 3.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R' es un resto de alquilo C3-C12, cicloalquilo, olefina C3-C12 o 1-ciclohexenilo. 4.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el resto alquenílico, cicloalquenílico, aromático o heteroaromático R puede llevar hasta ocho sustituyentes que significan, independientemente entre sí, alquilo (C1- C12), cicloalquilo (C1-C12), alquenilo (C1-C12), cicloalquenilo (C1-C12), alquinilo (C1-C12), arilo (C1-C12), O-[alquenilo (C1-C12)], O-[arilo (C1-C12)], O-Si[alquil (C1-C12)]n[arilo (C1-C12)]3-n, OC(O)-[alquilo (C1-C12)], OC(O)-[arilo (C1-C12)], NH2, NH[alquilo (C1-C12)], N[alquilo (C1-C12)]2, NH[arilo (C1-C12)], N[arilo (C1-C12)]2, NHC(O)-[alquilo (C1-C12)], N[alquil (C1-C12)]C(O)-[alquilo (C1-C12)], NHC(O)-[arilo (C1-C12)], N[alquil (C1-C12)]C(O)-[arilo (C1-C12)], NO2, NO, S- [arilo (C1-C12)], S-[alquilo (C1-C12)], flúor, cloro, bromo, CF3, CN, COOM, COO-[alquilo (C1-C12)], COO-[arilo (C1- C12)], C(O)NH-[alquilo (C1-C12)], C(O)NH-[arilo (C1-C12)], C(O)N-[alquilo (C1-C12)]2, C(O)N-[arilo (C1-C12)]2, CHO, SO2-[alquilo (C1-C12)], SO-[alquilo (C1-C12)], SO2-[arilo (C1-C12)], SO-[arilo (C1-C12)], OSO2-[alquilo (C1-C12)], OSO2- [arilo (C1-C12)], PO-[alquilo (C1-C12)]2, PO-[arilo (C1-C12)]2, SO3M, SO3-[alquilo (C1-C12)], SO3-[arilo (C1-C12)] o 18   Si[alquil (C1-C12)]n[arilo (C1-C12)]3-n representando M un átomo alcalino o alcalinotérreo y n un número natural en el intervalo de 0 a 3. 5.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el resto alquílico, alquenílico, cicloalquílico o cicloalquenílico R' puede llevar dado el caso uno o varios sustituyentes que significan, independientemente entre sí, alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C1-C12), alquenilo (C1-C12), cicloalquenilo (C1-C12), alquinilo (C1-C12), arilo (C1-C12), O- [alquilo (C1-C12)], O-[arilo (C1-C12)], O-Si[alquil (C1-C12)]n[arilo (C1-C12)]3-n, OC(O)-[alquilo (C1-C12)], OC(O)-[arilo (C1- C12)], NH2, NH[alquilo (C1-C12)], N[alquilo (C1-C12)]2, NH[arilo (C1-C12)], N[arilo (C1-C12)]2, NHC(O)-[alquilo (C1-C12)], N[alquil (C1-C12)]C(O)-[alquilo (C1-C12)], NHC(O)-[arilo (C1-C12)], N[alquil (C1-C12)]C(O)-[arilo (C1-C12)], NO2, NO, S- [arilo (C1-C12)], S-[alquilo (C1-C12)], flúor, cloro, bromo, CF3, CN, COOM, COO-[alquilo (C1-C12)], COO-[arilo (C1- C12)], C(O)NH-[alquilo (C1-C12)], C(O)NH-[arilo (C1-C12)], C(O)N-[alquilo (C1-C12)]2, C(O)N-[arilo (C1-C12)]2, CHO, SO2-[alquilo (C1-C12)], SO-[alquilo (C1-C12)], SO2-[arilo (C1-C12)], SO-[arilo (C1-C12)], OSO2-[alquilo (C1-C12)], OSO2- [arilo (C1-C12)], PO-[alquilo (C1-C12)]2, PO-[arilo (C1-C12)]2, SO3M, SO3-[alquilo (C1-C12)], SO3-[arilo (C1-C12)] o Si[alquil (C1-C12)]n[arilo (C1-C12)]3-n representando M un átomo alcalino o alcalinotérreo y n un número natural en el intervalo de 0 a 3. 6.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de metal de transición se usa en una cantidad del 0,01 al 50 % en moles, referido al compuesto de fórmula general (II). 7.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como aditivo dado el caso añadido, que contiene nitrógeno, oxígeno y/o fósforo y con uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o fósforo se usan alquilaminas dado el caso sustituidas, heterociclos que contienen N, alquilamidas, alquilamidas cíclicas, cicloalquilaminas, cicloalquildiaminas, alquiliminas, cicloalquiliminas, anilina, derivados de anilina, compuestos heteroaromáticos que contienen nitrógeno, dialquiléteres, alquilariléteres, diariléteres, éteres cíclicos, oligoéteres, poliéteres, triarilfosfanos, trialquilfosfanos, arildialquilfosfanos, alquildiarilfosfanos y bisfosfanos unidos por puentes. 8.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el aditivo que contiene nitrógeno, oxígeno y/o fósforo se usa preferiblemente en una cantidad del 0 al 200 % en moles, referido al compuesto de fórmula general (II). 19