Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH.

Un compuesto que se selecciona de los compuestos de las fórmulas 3 y 5a:**Fórmula**

y sales de los mismos.

Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH Antecedentes de !a invención

La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2004/046115 proporciona determinados compuestos de 4-oxoquinolona que son útiles como inhibidores de la integrasa del VIH. Se ha notificado que los compuestos son útiles como agentes anti-VIH.

La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 proporciona determinadas formas cristalinas específicas de uno de estos compuestos de 4-oxoquinolona,

ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidrox¡met¡l-2-metilprop¡l]-7-metox¡-4-oxo-1,4-dihidroqu¡nolona-3-carboxíl¡co. Se ha notificado que las formas cristalinas específicas tienen mejor estabilidad física y química en comparación con otras formas físicas del compuesto.

Actualmente existe la necesidad de mejores métodos para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508. En particular, existe la necesidad de nuevos métodos sintéticos que son más simples o menos caros de llevar a cabo, que proporcionan un mayor rendimiento o que eliminan el uso de reactivos tóxicos o caros.

Sumario de ia invención

La presente invención proporciona nuevos procesos sintéticos e intermedios sintéticos que son útiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2004/046115 y en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508.

De acuerdo con lo anterior, en una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 3:

H(

OH

o una sal del mismo.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 5a:

CI

5a

o una sal del mismo.

En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 3:

H(

Cl

OH

o una sa! de! mismo que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:

O

O

Br

OH

O

o una sa! de! mismo en e! compuesto de fórmuta 3 o !a sa! de! mismo.

En otra reaüzación, !a invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmuta 9:

HO H I

en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmuta 8:

OH ]

La invención también proporciona otros procesos sintéticos e intermedios sintéticos divulgados en el presente documento que son útiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona.

Descripción detaiiada

Se usan tas siguientes definiciones, a menos que se describa !o contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Atquüo indica grupos tanto tineates como ramificados, pero !a referencia a un radical individual tal como propilo solo abarca el radica! de cadena linea!, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como isopropito.

Los expertos en la técnica se apreciará que puede existir un compuesto que tiene un centro quiral y aistarse en formas ópticamente activa y racémica. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que !a presente invención abarca procesos para preparar cuatquier forma racémica, ópticamente activa, potimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezclas de tas mismas, de un compuesto descrito en e! presente documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejempto, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristatización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).

Los valores específicos y preferidos indicados más adelante para radicates, sustituyentes e intervatos son únicamente para fines ilustrativos; no excluyen otros vatores definidos u otros vatores dentro de intervatos definidos para los radicales y sustituyentes.

Específicamente, alquilo C1-C6 puede ser metüo, etüo, propilo, isopropito, butüo, ¡so-butilo, sec-butito, pentilo, 3- pentilo o hexilo.

Un valor específico para Ra es metilo.

Un valor específico para Rb es metilo.

Un va!or específico para Re es 1-imidazoiiio.

Un vaior específico para R es etüo.

5 En una reaiización, ia invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmuia 3:

C)

-OH

o una sa! dei mismo que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmuia 2:

OH

O

o una sa! de! mismo en ei compuesto de fórmuia 3 o !a sa! de! mismo. Como se itustra más adetante, !a reacción puede llevarse a cabo convenientemente combinando e! compuesto 2 con un disolvente aprótico potar (por ejempto, 15 tetrahidrofurano) y enfriando la mezeia por debajo de !a temperatura ambiente (por ejempto, hasta -20 °C).

20 Esta mezcla se puede tratar con un primer reactivo organometálico (por ejemplo, un dialquilmagnesio, dialquilcinc, un haluro de alquilmagnesio, un trialquilaluminio o un reactivo de hidruro metálico) para formar una sal carboxilato. Por ejemplo, la mezcla se puede tratar con 0,5 equivalentes de dibutilmagnesio o butiletilmagnesio o aproximadamente un equivalente del aducto de butiletilmagnesio-butanol, para dar el Compuesto A. La mezcla resultante se puede combinar con un segundo reactivo organometálico (por ejemplo, un haluro de alquillitio o 25 alquilmagnesio) para formar un compuesto organometálico (Compuesto B1 o B2). Normalmente, esto se realiza a una temperatura reducida para afectar al intercambio metal/halógeno. Por ejemplo, la mezcla resultante se puede combinar con 1,2 - 2,2 equivalentes de un alquillitio (por ejemplo, 1,8 equivalentes de n-butillitio o /erc-butillitio) a -50 ± 50 °C, para dar un compuesto de organo-litio (Compuesto B1). En una realización de la invención, la reacción de intercambio metal/halógeno se puede llevar a cabo a una temperatura de -20 ± 20 °C. El progreso de la reacción de 30 intercambio metal/halógeno se puede vigilar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Tras la finalización de la reacción se puede añadir 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,3 equivalentes). El progreso de la reacción de adición se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto 3 se puede aislar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). Este método evita cualquier problema de contaminación y los costes asociados con el uso de otros 35 reactivos (por ejemplo, metales de transición tales como reactivos de paladio).

En una reaiización de la invención, el compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo se preparan mediante bromación de ácido 2,4-dimetoxibenzoico. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones de bromación estándar.

40 En una reaiización de la invención, un compuesto de fórmuia 3 o una sa! de! mismo se convierten en un compuesto de fórmuia 4:

A

M M = Li

B2 M = MgX,X-hab

OH

o una sal del mismo. De 1 a 5 equivalentes de hidruro de un agente reductor de silano (por ejemplo, fenildimetilsilano, polimetilhidroxisiloxano o clorodimetilsilano, o un trialquilsilano tal como trietilsilano) se combinan con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido tríflico o ácido acético). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente usando de 1,2 a 2,0 equivalentes de hidruro de trietilsilano y de 5 a 10 equivalentes de ácido trifluoroacético. A esta mezcla se añade el compuesto 3 o una sal del mismo. El compuesto 3 o una sal del mismo pueden añadirse convenientemente a la mezcla a una temperatura reducida, por ejemplo a 0 ± 10°C. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Tras la finalización de la reacción, el compuesto 4 o una sal del mismo se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). El Compuesto 4 o una sal del mismo también se pueden preparar añadiendo ácido trifluoroacético al Compuesto 3 en un disolvente adecuado y, después, añadiendo un agente reductor de silano para proporcionar el Compuesto 4.

Como alternativa, el Compuesto 4 o una sal del mismo se pueden preparar formando un compuesto organometálico correspondiente a partir del Compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se selecciona de tos compuestos de tas fórmutas 3 y 5a:

y sates de tos mismos.

2. Un método para preparar un compuesto de fórmula 3:

o una sal del mismo, que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:

o

OH

o una sa! del mismo en e! compuesto de fórmula 3 o !a sal del mismo, en donde e! compuesto de fórmula 2 se convierte en el compuesto de fórmula 3 mediante metatación del compuesto de fórmula 2 para proporcionar un compuesto organometático y poner en contacto el compuesto organometálico con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído.

3. E! método de la reivindicación 2, en el que el compuesto organometálico es un compuesto de organo-litio.

4. E! método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de organo-litio se forma tratando un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de dialquilmagnesio, seguido de tratamiento con un compuesto de alquillitio.

5. El método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de organo-litio se forma tratando un compuesto de fórmula 2 con dibutilmagnesio o butiletilmagnesio, seguido de tratamiento con un compuesto de alquillitio.

6. El método de las reivindicaciones 4 o 5, en el que el compuesto de alquillitio es n-butillitio o í-butillitio.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6 que además comprende preparar el compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo mediante bromación de ácido 2,4-dimetoxibenzoico.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 que además comprende convertir el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 4:

o una sal del mismo;

convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 5a: 5

o una sal del mismo;

convertir el compuesto de fórmula 5a o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 6:

o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6;

convertir el compuesto de fórmula 6 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 7:

en la que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 7 en un compuesto de fórmula 8:

convertir el compuesto de fórmula 8 en un compuesto de fórmula 9:

'et

OR

y

convertir ei compuesto de fórmuia 9 en un compuesto de fórmuia 10:

OH

en donde:

el compuesto de fórmula 3 se convierte en el compuesto de fórmula 4 mediante tratamiento con un agente reductor de silano en presencia de un ácido;

el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5a mediante tratamiento con 1,1'- carbonildiimidazol;

el compuesto de fórmula 5a se convierte en el compuesto de fórmula 6 mediante tratamiento con la correspondiente sal mono-alquilmalonato;

el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con N,N- dimetilformamida dimetil acetal;

el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3- metil-1-butanol;

el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro potásico y /V.O-bistrimetilsililacetamida; y

el compuesto de fórmula 9 se convierte en el compuesto de fórmula 10 mediante tratamiento con una base.

9. Un método para preparar un compuesto de fórmula 9:

Ct

OR

en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:

OH i

, k-

en donde el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro potásico y /V.O-bistrimetilsililacetamida.

10. El método de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 en un compuesto de fórmula 10:

HO H [

10 11. El método de las reivindicaciones 9 o 10, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 8

convirtiendo un compuesto de fórmula 4:

OH

15 o una sal del mismo en un compuesto de fórmula 5'

y

en la que Re es un grupo saliente;

20 convertir un compuesto de fórmula 5' en un compuesto de fórmula 6:

OR

o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6;

convertirei compuesto de fórmula 6 en un compuesto de fórmula 7:

) Ra. ,Rb O

OR

en la que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; y R es alquilo Ci-C6¡ y convertir el compuesto de fórmula 7 en el compuesto de fórmula 8; en donde

el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5' mediante tratamiento con 1,1'- carbonildiimidazol;

el compuesto de fórmula 5' se convierte en el compuesto de fórmula 6 mediante tratamiento con la correspondiente sal mono-alquilmalonato;

el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con N,N- dimetilformamida dimetil acetal; y

el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3- metil-1-butanol.

12. El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo convirtiendo un compuesto de fórmula 3:

o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 4, tratando el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo con un agente reductor de silano en presencia de un ácido.

13. El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo formando un compuesto organometálico a partir de un compuesto de fórmula 2:

H(

CI

-OH

O

o una sal del mismo y haciendo reaccionare! compuesto organometálico con el compuesto 11:

R-

F

Cl

en e! que Ry es un grupo saiiente adecuado, para proporcionar e! compuesto de fórmuia 4 o ia sa! de! mismo.

5 14. E! método de ¡as reivindicaciones 10 u 11, que comprende adicionaimente cristaiizar e! compuesto de fórmuia 10

añadiendo un crista! semiüa a una soiución que comprende e! compuesto de fórmuia 10.

15. E! método de !a reivindicación 14, en e! que e! crista! semiüa tiene un patrón de difracción de rayos X de po!vo que tiene picos de difracción característicos a ánguios de difracción 20(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 y 25,22

10 como se mide mediante un difractómetro de rayos X de po!vo.

16. E! método de ¡a reivindicación 14, en e! que e! crista! semiüa tiene un patrón de difracción de rayos X de po!vo que tiene picos de difracción característicos a ánguios de difracción 20(°) de 8,54, 14,02, 5,68, 17,06, 17,24,24,16 y 25,74 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de potvo.

17. Un método para preparar un compuesto de fórmuia 5a:

C!

5a

20 o una sal del mismo que comprende tratar un compuesto de fórmuia 4:

OH

o una sal del mismo con 1,f-carbonild¡im¡dazo¡, para proporcionare! compuesto de fórmuia 5a.