POLIPÉPTIDO T20 PEGILADO.
Un compuesto de fórmula (I): R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) en donde R1 es un grupo de cabeza,
m es de 1 a 17, n es de 10 a 1.000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/007710.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: WON, CHEE-YOUB, BAILON, PASCAL, SEBASTIAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 16 de Julio de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/16D
Clasificación PCT:
- A61K38/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
- C07K14/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › VIH-1.
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a compuestos de polipéptidos T20 pegilados, y a los métodos relacionados de 5 uso y fabricación de tales compuestos, así como a composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos de tratamiento.
Algunos virus, especialmente VIH deben sufrir un proceso complejo llamado fusión para entrar en la célula 10 del huésped y reproducirse. Durante la fusión, la membrana externa de los virus se fusionan con la membrana de la célula del huésped. En el caso de VIH, la membrana externa de los virus VIH se fusiona con la membrana de la célula T CD4+ durante la reproducción. 15
T20 es un miembro de una nueva clase de agentes antivirales que inhiben virus/fusión de membrana. En el caso de VIH, este proporciona dos efectos saludables: la reproducción de VIH se bloquea y no ocurre la muerte resultante de los linfocitos T CD4+. 20
Los datos de dos grandes, ensayos de fase III dirigidos internacionalmente indican que la terapia de combinación con T-20 redujo VIH a niveles indetectables en la sangre en al menos dos veces el porcentaje de pacientes y suministró una respuesta inmunológica mejorada a las 24 25 semanas, comparada con aquellos que tomaron la terapia de combinación sin T-20. Adicionalmente, aquellos que recibieron T-20 fueron menos sensibles a sufrir al fallo
virológico o recaída durante 24 semanas.
En el primer ensayo de Fase III, llevada en América del Norte y Brasil, el 37 por ciento de los pacientes que se trataron con T-20 en combinación con un régimen de fondo optimizado, tenía niveles sanguíneos indetectables (menos 5 de 400 copias/mL) de VIH a las 24 semanas, comparado con el 16 por ciento que recibieron un solo régimen de fondo optimizado (p< 0,0001). Terapia de combinación con T-20 redujo además la carga viral del VIH en menos de 50 copias/mL en el 20 por ciento de los pacientes comparado 10 con el 7 por ciento que tomaron sólo terapias de combinación (P= 0,0002).
El punto final de eficacia primaria para el estudio, la diferencia media en la magnitud de la disminución en VIH entre los dos grupos en el estudio, fue de 0,934 log10 15 copias/ mL (p<0,0001). Los pacientes que recibieron T-20 como parte de su régimen de combinación consiguieron una reducción en los niveles de VIH de 1,697 log10 copias/mL, comparado con 0,763 log10 copias/mL para aquellos en el grupo control. Además, el 52 por ciento de los pacientes 20 que recibieron T-20 experimentaron un 1,0 log10 o mayor reducción en los niveles de VIH, comparado con el 29 por ciento de los que no recibieron T-20 (P<0,0001). Pacientes de los grupos de T-20 experimentaron un incremento medio de los linfocitos CD4+ de 76 células/mm3, comparado con 32 25 células/mm3 en el grupo control (p<0,0001).
Los resultados del segundo ensayo clínico de Fase III, conducida en Europa y Australia, fueron consistentes con
los hallazgos del primer estudio. El 28 por ciento de los pacientes que fueron tratados con T-20 en combinación con un régimen de fondo optimizado tenía niveles en sangre indetectables (menos de 400 copias/mL) de VIH a las 24 semanas, comparado con el 14 por ciento que recibieron sólo 5 el régimen de fondo optimizado (p<0.0001). Terapia de combinación con T-20 carga viral del VIH reducida en menos de 50 copias/mL en un 12 por ciento de los pacientes comparada con el 5 por ciento de los que tomaron sólo terapia combinada (P=0,0099). 10
La diferencia media en la magnitud de la disminución en VIH entre los dos grupos a las 24 semanas fue 0,78 log10 copias/mL (p<0,0001). Los pacientes que recibieron T-20 como parte del régimen de combinación consiguieron una reducción media en los niveles de VIH de 1,43 log10 15 copias/mL, comparado con una media de 0,65 log10 copias/mL para aquellos en el grupo control. Además, el 43 por ciento de los pacientes que recibieron T-20 experimentaron un 1,0 log10 o mayor reducción en los niveles de VIH, comparado con el 21 por ciento de los que no lo recibieron T-20 20 (p<0,0001). Los pacientes en el grupo T-20 experimentaron un incremento de células CD4+ medio de 65 células/mm3,, comparado con 38 células mm3 en el grupo control (p=0,023).
De entrada, un régimen de fondo optimizado (que contiene de 3 a 5 fármacos, incluyendo dos aprobados 25 nuevamente o fármacos en investigación, si es apropiado) se escogieron para cada paciente basándose en la historia del tratamiento y prueba de resistencia antiretroviral. Después
de la selección del régimen, se aleatorizaron los pacientes 2:1 para recibir cualquier régimen en combinación con T-20 o el régimen sólo. Los pacientes aleatorizados con T-20 recibieron T-20 administrado como una autoinyección subcutánea de 90 mg dos veces al día. 5
La resistencia viral de los fármacos anti-VIH aprobados actualmente es un tema significativo en la gestión clínica del VIH hoy. Muchos de los pacientes que empezaron con tratamiento antiretroviral de combinación con medicaciones aprobadas actualmente desarrollaron 10 resistencia a uno o más de estos agentes en un cierto plazo. La investigación sugiere, sin embargo, que T20 puede no estar afectado por cualquiera de las resistencias a las clases de antiretrovirales aprobados actualmente. (Datos presentados en el 5th International Workshop on Drug 15 Resistance and Treatment Strategies in Scottsdale, Arizona, 4-8 Junio, 2001) Experimentos adicionales mostraron que en la actividad in vitro de T2O no está afectada por mutaciones asociadas con la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa reversa e inhibidores de proteasa. 20
Como muchos agentes terapéuticos de polipéptidos, T20 se administra generalmente por inyección. Protocolos terapéuticos actuales frecuentemente implican más de una inyección diaria.
Sería, por lo tanto, ventajoso proporcionar 25 polipéptidos de T20 y composiciones farmacéuticas que tienen un funcionamiento y características farmacocinéticas mejoradas. Sería particularmente ventajoso proporcionar
para dosis terapéuticas inferiores de T20, adminitraciones menos frecuentes, y/o duración alargada de la acción.
Estos y otros objetos de la presente invención se describen más detalladamente abajo.
La presente invención proporciona un compuesto de 5 fórmula:
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde: 10
R1 es un grupo de cabeza,
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000,
p es de 1 a 3, y
NHT20 es un polipétido T20 covalentemente unido a 15 través de su grupo α-amino terminal.
En una realización del compuesto de la presente invención R1 es metoxi, m es 1, n a partir de 100 a 750, y p es 3.
También se proporciona una composición farmacéutica 20 que comprende, en mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (I),
en donde R1, m, n, p, y NHT20 como se define anteriormente.
En una realización de la composición farmacéutica de 25 la presente invención R1 es metoxi, m es 1, n es de 100 a 750, y p es 3.
La presente invención además proporciona un método de
inhibición de la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (I),
donde R1, m, n, p, y NHT20 como se define 5 anteriormente.
En una realización del método de inhibición de la infección por VIH R1 es metoxi, m es 1, n a partir de 100 a 750, y p es 3.
Si la presente invención se refiere a un "método para 10 elaborar" significa un "proceso para elaborar".
Se proporciona además un método para elaborar un polipéptido T20 pegilado que comprende reaccionar un polipéptido T20 con un aldehído de polietilenglicol de fórmula: 15
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO (II)
en donde R1, m, n, n, y p como se define anteriormente
para producir un compuesto de fórmula (I): 20
en donde la molécula de aldehído de polietilenglicol se unió al grupo amino N-terminal del polipéptido T20.
Si...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) 5
en donde
R1 es un grupo de cabeza,
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000,
p es de 1 a 3, y 10
NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo consistente de halógeno, epóxido, maleimida, disulfuro de ortopiridilo, tosilato, 15 isocianato, hidrato de hidrazina, haluro cianúrico, N-succinimidiloxi, sulfo-N-succinimidiloxi, 1-benzotriazolil-oxi, 1-imidazoliloxi, p-nitrofeniloxi, y
O
║ 20
-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde p es 3.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde p es 3, R1 es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750. 25
5. Un compuesto de fórmula:
CH3-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)
en donde n es de 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptido
T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal.
6. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula: 5
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde
R1 es un grupo de cabeza 10
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000,
p es de 1 a 3, y
NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal. 15
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde p es 3, R1 es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en forma de un polvo liofilizado. 20
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en forma de una solución o suspensión inyectable.
10. El uso de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente 25 aceptable, un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la infección por VIH.
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde
R1 es un grupo de cabeza 5
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000,
p es de 1 a 3, y
NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal. 10
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se administra en una cantidad desde alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg por día.
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en 15 donde la composición farmacéutica se administra en una cantidad desde alrededor de 300 mg hasta alrededor de 1500 mg por semana en una dosis única.
13. El uso de una composición farmacéutica, que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente 20 aceptable, un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la infección por VIH.
O
║ 25
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde
R1 es metoxi,
m es 1,
n es desde 100 a 750,
p es 3, y
NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentementa a 5 través de su grupo α-amino terminal.
14. Un proceso para la unión de una molécula de polietilenglicol a un polipéptido T20 que comprende la reacción de un polipéptido T20 con un aldehído de polietilenglicol de fórmula: 10
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO
en donde
R1 es un grupo de cabeza, 15
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000, y
p es de 1 a 3;
para producir un compuesto de fórmula:
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-CO-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) 20
en donde la molécula de aldehído de polietilenglicol está unida al grupo amino N-terminal del polipéptido T20.
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