PIRROLIDIN(TI)ONAS SUSTITUIDAS DE FORMA HETEROCÍCLICA EN LA POSICIÓN 3.

Pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general (I),

donde R 1 y R 2 , iguales o diferentes entre sí, significan H, Br, Cl, F, I, CF3, OH, NO2, NR 5 R 6 , alquilo, alcoxi, alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, en cada caso ramificado o no ramificado, o forman juntos un anillo de benceno condensado, estando los anillos en caso dado sustituidos con R 1 y/o R 2 y teniendo R 1 y R 2 los significados arriba definidos, y seleccionándose R 5 y R 6 entre H, grupos alquilo o acilo; R 3 representa H, un grupo metilo o, si existe un enlace simple C-N, representa junto con el átomo de C un grupo carbonilo; R 4a y/o R 4b significan H, alquilo, arilo o heteroarilo; R 5 representa H, arilo, heteroarilo, alquilo, un grupo CH2-OH o un grupo CH2-NR 6 R 7 , donde R 6 y R 7 son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o, junto con el átomo de N, representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina; X 1 y/o X 2 representan O o S y los X 1 o X 2 restantes significan H2; n es igual a 0 o 1; y m significa 1 o 2 y sus enantiómeros puros o mezclas de enantiómeros no racémicas, racematos, diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros, tanto en forma de sus bases libres como de sales con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables

La invención se refiere a pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

5 a la preparación de las mismas y a su utilización en medicamentos.

Las enfermedades autoinmunes se producen debido a una reactividad del sistema inmunológico contra estructuras endógenas. La tolerancia normalmente existente frente a tejidos endógenos se anula. En la patogénesis de las diferentes enfermedades autoinmunes, además de los anticuerpos, también desempeñan un papel decisivo principalmente los linfocitos T y los monocitos /macrófagos. Los monocitos/macrófagos activados segregan numerosos mediadores inflamatorios diferentes, que son causa directa o indirecta del deterioro del tejido afectado por la enfermedad autoinmune. La activación de monocitos/macrófagos tiene lugar bien por la interacción con linfocitos T, bien a través de productos bacterianos tales como lipopolisacáridos (LPS). La interleuquina-12 (IL-12) es una sustancia inflamatoria producida por monocitos/ macrófagos activados.

La IL-12 es una molécula heterodimérica que consiste en una cadena p35 y una cadena p40 unidas de forma covalente. La producen células presentadoras de antígeno (monocitos/macrófagos, células dendríticas, linfocitos B) después de la activación por diferentes productos microbianos, por ejemplo LPS, lipopéptidos, ADN bacteriano, o en la interacción con linfocitos T activados (Trinchieri 1995, Ann. Rev. Immunol., 13: 251). La IL-12 tiene una importancia inmunorreguladora básica y es responsable del desarrollo de las reacciones inflamatorias de TH1. En caso de una reacción inmune TH1 contra antígenos propios, pueden aparecer enfermedades graves, como se documenta claramente en numerosas investigaciones de experimentación animal y primeras investigaciones clínicas. La importancia fisiopatológica de la IL-12 se demuestra en diferentes modelos animales de enfermedades tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y también en enfermedades inflamatorias intestinales, dermatológicas y de las mucosas (Trembleau y col., 1995, Immunol. Today 16: 383; Müller y col., 1995, J. Immunol. 155: 4661; Neurath y col., 1995, J. Exp. Med. 182: 1281; Segal y col., 1998, J. Exp. Med. 187: 537; Powrie y col., 1995, Immunity 3: 171; Rudolphi y col., 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1156; Bregenholt y col., 1998, Eur. J. Immunol. 28: 379). Las enfermedades correspondientes podían venir provocadas por la administración de IL-12 o después de neutralizar la IL-12 endógena se observaba una debilitación del desarrollo de la enfermedad hasta llegar a la curación de los animales. Existen ya anticuerpos contra la IL-12 en fase de ensayo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, la psoriasis y la esclerosis múltiple.

La citoquina IL-10 inhibe la síntesis de las citoquinas inflamatorias TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 y GM-CSF por 30 monocitos/macrófagos humanos y murinos (Fiorentino y col., 1991, J. Immunol. 146: 3444; De Waal Malefyt y col., 1991,

J. Exp. Med. 174:1209). De este modo también se produce indirectamente una inhibición de la síntesis de IFN- por linfocitos TH1. Es interesante que la formación de IL-10 por monocitos/macrófagos aparece con un pequeño retraso temporal con respecto a la síntesis de las citoquinas inflamatorias. El tratamiento de células presentadoras de antígeno con IL-10 conduce a su desactivación. Estas células no son capaces de activar linfocitos T para la proliferación o la síntesis de IFN-. Sin embargo, estos linfocitos T segregan grandes cantidades de IL-10 y son capaces de inhibir reacciones inflamatorias, como se demostró en un ejemplo de modelo animal de enfermedades intestinales inflamatorias (Groux y col., 1997, Nature 389: 737). El desarrollo de enfermedades dermatológicas inflamatorias también se puede impedir mediante IL-10 (Enk y col., 1994, J. Exp. Med. 179: 1397).

En resumen, se puede decir que un exceso de IL-12 o una deficiencia de IL-10 condiciona la fisiopatología de

40 numerosas enfermedades inflamatorias/ autoinmunes. Por consiguiente, las propuestas para restablecer el equilibrio entre las citoquinas inflamatorias (IL-12) y aquellas inhibidoras de la inflamación (IL-10) tienen un gran potencial terapéutico en las enfermedades arriba mencionadas.

Además, la IL-12 también participa en la regulación de la supervivencia celular. El crecimiento celular incontrolado se regula mediante la apoptosis (muerte celular programada), entre otras cosas. Se ha demostrado que la IL-12 tiene un 45 efecto antiapoptótico en los linfocitos T y favorece la supervivencia de la células T (Clerici y col., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11811; Estaquier y col., 1995, J. Exp. Med. 182: 1759). En consecuencia, una superproducción local de IL

12 puede contribuir a la supervivencia de células tumorales. Por consiguiente, los inhibidores de la formación de IL-12 también poseen un gran potencial en la terapia tumoral.

La talidomida es una sustancia con el principio activo inmunomodulador de la inhibición de IL-12 y de aumento de IL-10. Estudios recientes han demostrado la influencia positiva de la talidomida en las siguientes enfermedades: eritema leproso nudoso (Sampaio y col., 1993, J. Infect. Dis. 168: 408), aftosis (Jacobson y col., 1997, N. Engl. J. Med. 336: 1487), reacciones de rechazo crónicas (Vogelsang y col., 1992, N. Engl. J. Med. 326: 1055), enfermedades intestinales infecciosas (Ehrenpreis y col., 1999, Gastroenterology 117: 1271; Vasiliauskas y col., 1999, Gastroenterology 117: 1278) y numerosas enfermedades dermatológicas (Bernal y col., 1992, Int. J. Derm. 31: 599). Actualmente también están en marcha estudios clínicos para la terapia de una serie de enfermedades tumorales (Rajkumar, 2001, Oncology 15: 867). Su eficacia en el caso del mieloma múltiple parece segura (Singhal, 1999, N. Engl. J. Med. 341: 1565).

Sin embargo, la talidomida también provoca una serie de efectos secundarios entre los que se cuentan sedación, teratogenicidad y neuropatía. Además, la sustancia es poco soluble y muy sensible a la hidrólisis.

Por consiguiente, el objetivo que servía de base a la invención consistía en generar nuevos compuestos que poseyeran el principio inmunomodulador arriba descrito.

Determinadas pirrolidin(ti)onas sustituidas satisfacen estos requisitos impuestos a los compuestos a obtener.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en posición 3 de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

donde

R1 y R2,iguales o diferentes entre sí, significan H, Br, Cl, F, I, CF3, OH, NO2, NR5R6, alquilo, alcoxi, alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, en cada caso ramificado o no ramificado, o forman juntos un anillo de benceno condensado, estando los anillos en caso dado sustituidos con R1 y/o R2 y teniendo R1 y R2 los significados arriba definidos, y seleccionándose R5 y R6 entre H, grupos alquilo o acilo;

R3representa H, un grupo metilo o, si existe un enlace simple C-N, representa junto con el átomo de C un grupo carbonilo;

R4a y/o R4b significan H, alquilo, arilo o heteroarilo;

R5representa H, arilo, heteroarilo, alquilo, un grupo CH2-OH o un grupo CH2-NR6R7, donde R6 y R7 son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o, junto con el átomo de N, representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina;

X1 y/o X2representan O o S y los X1 o X2 restantes significan H2;

nes igual a 0 o 1; y

msignifica 1 o 2.

Son especialmente preferentes los compuestos con un enlace doble C=N en los que R1 y R2, iguales o diferentes entre sí, significan H, Br, Cl, F, CF3, NO2, NH2, alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3), o forman juntos un anillo de benceno condensado; R3 representa H o un grupo metilo; R4a representa H o un grupo metilo; R4b representa H o un grupo fenilo; R5 representa H

o metilo; X1 y X2 representan O; y n = 0 y m = 1.

Por otra parte, son preferentes los compuestos con un enlace doble C=N en los que R1 y R2, iguales o diferentes entre sí, significan H, Cl o F; R3, R4a, R4b y R5 significan hidrógeno; X1 y X2 representan O; y n = 0 y m = 1. Otros compuestos preferentes son:

3-(5-cloro-7-fluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (1) 3-(7-cloro-5-fluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona... [Seguir leyendo]

1. Pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general (I),

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2, iguales o diferentes entre sí, significan H, Br, Cl, F, I, CF3, OH, NO2, NR5R6, alquilo, alcoxi, alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, en cada caso ramificado o no ramificado, o forman juntos un anillo de benceno condensado, estando los anillos en caso dado sustituidos con R1 y/o R2 y teniendo R1 y R2 los significados arriba definidos, y seleccionándose R5 y R6 entre H, grupos alquilo o acilo;

R3 representa H, un grupo metilo o, si existe un enlace simple C-N, representa junto con el átomo de C un grupo 10 carbonilo;

R4a y/o R4b significan H, alquilo, arilo o heteroarilo;

R5 representa H, arilo, heteroarilo, alquilo, un grupo CH2-OH o un grupo CH2-NR6R7, donde R6 y R7 son iguales o diferentes y significan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de C (de cadena lineal o ramificado) o, junto con el átomo de N, representan un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina; X1 y/o X2 representan O o S y los X1 o X2 restantes significan H2;

n es igual a 0 o 1; y

m significa 1 o 2

y sus enantiómeros puros o mezclas de enantiómeros no racémicas, racematos, diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros, tanto en forma de sus bases libres como de sales con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque presentan un enlace doble C=N y R1 y R2, iguales o diferentes entre sí, significan H, Br, Cl, F, CF3, NO2, NH2, alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3), o forman juntos un anillo de benceno condensado; R3 representa H o un grupo metilo; R4a representa H o un grupo metilo; R4b representa H o un grupo fenilo; R5 representa H o metilo; X1 y X2 representan O; y n = 0 y m = 1.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque presentan un enlace doble C=N y R1 y R2, iguales o diferentes entre sí, significan H, Cl o F; R3, R4a, R4b y R5 significan hidrógeno; X1 y X2 representan O; y n = 0 y m = 1.

4. Compuestos según la reivindicación 1: 3-(5-cloro-7-fluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (1) 3-(7-cloro-5-fluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (2) 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona y su clorhidrato (3) 3-(5,7-difluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona y su clorhidrato (4) 3-(5,7-dicloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (5) 3-(5-bromo-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (6) 3-(7-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (7) 3-(5,8-dicloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8a) 3-(5-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8b) 3-(4H-benzo[g]quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8c) 3-(6,7-difluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8d) 3-(6,8-dicloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8e) 3-(6-nitro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8f) 3-(7-cloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8g) 3-(7-nitro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8h) 3-(8-bromo-6-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8i) 3-(8-cloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8j) 3-(8-metoxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8k) 3-(6-benciloxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (8l) 3-(5,6-dicloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (9a) 3-(7-metoxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (9b) 3-(5-cloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (10a) 3-(6,7-dimetoxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (10b) 3-(6-cloro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (10c) 3-(4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (11a) 3-(5-fluor-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (11b) 3-(8-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (11c) 1-metil-3-(4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (11d) 7-fluor-1-metil-3-(4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (11e) 3-(5-metoxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (12a) 3-(5-etoxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (12b) 3-(5-pentiloxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (12c) 3-(5-benciloxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (12d) 3-(5-isopropoxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (12e) 3-(5-(2-metoxietoxi)-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (12f) 3-(5-etanosulfonil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (13a) 3-(5-etanosulfinil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (13c) 3-(5-etiltio-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (13b) 3-(5-nitro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (14) 1-metil-3-(2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15a) 3-(2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15b) 3-(5,6-dicloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15c) 3-(5,7-dicloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15d) 3-(5,7-difluor-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona y su clorhidrato (15e)

3-(5,8-dicloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15f) 3-(5-benciloxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15g) 3-(5-bromo-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15h) 3-(5-cloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15i) 3-(5-cloro-7-fluor-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona y su clorhidrato (15j) 3-(5-etoxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15k) 3-(5-fluor-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15l) 3-(5-isopropoxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15m) 3-(2,5-dimetil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15n) 3-(5-metoxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15º) 3-(2-metil-5-nitro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15p) 3-(2-metil-5-pentiloxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15q) 3-(5-etiltio-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15r) 3-(5-etanosulfonil-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15s) 3-(2-metil-4H-benzo[g]quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15t) 3-(6,7-difluor-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15u) 3-(6,7-dimetoxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15v) 3-(6,8-dicloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15w) 3-(6-benciloxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15x) 3-(6-cloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15y) 3-(2-metil-6-nitro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15z) 3-(2-metil-7-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15aa) 3-(7-cloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15bb) 3-(7-fluor-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15cc) 3-(7-metoxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15dd) 3-(2-metil-7-nitro-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15ee) 3-(8-bromo-2,6-dimetil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15ff) 3-(2-metil-8-trifluorometil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15gg) 3-(8-cloro-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15hh) 3-(8-metoxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15ii) 3-(5-(2-metoxietoxi)-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (15jj) clorhidrato de 3-(7-amino-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (16a) clorhidrato de 3-(7-amino-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (16b) clorhidrato de 3-(6-amino-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (16c) clorhidrato de 3-(6-amino-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (16d) clorhidrato de 3-(5-amino-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (16e) clorhidrato de 3-(5-amino-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (16f)

clorhidrato de 3-(5-hidroxi-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (17a) clorhidrato de 3-(6-hidroxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (17b) clorhidrato de 3-(5-hidroxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (17c) clorhidrato de 3-(5-hidroxi-2-metil-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (17d) bromhidrato de 3-(7-fluor-4H-quinazolin-3-il)-5-tioxopirrolidin-2-ona (18a) bromhidrato de 3-(4H-quinazolin-3-il)-5-tioxopirrolidin-2-ona (18b) 3-metil-3-(4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (19a) 3-(5-bromo-4H-quinazolin-3-il)-3-metilpirrolidin-2,5-diona (19b) 3-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (20a) 3-(7-fluor-2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (20b) 3-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-4-fenilpirrolidin-2,5-diona (20c) 3-(2-tio-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (20d) yodohidrato de 3-(2-(metiltio)-4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (21) yodohidrato de 3-(2-(dimetilamino)-4-quinazolin-3-il)pirrolidin-2,5-diona (22) 3-(4H-quinazolin-3-il)pirrolidin-2-ona (23).

5. Procedimiento para la preparación de pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, donde

a) para la preparación de los compuestos en los que X1 y X2 significan oxígeno, las 2-aminobencilaminas de fórmula general (II),

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 tienen los significados arriba definidos, en primer lugar se someten a reacción con las pirrol-2,5-dionas de fórmula general (III),

**(Ver fórmula)**

donde R4a y R4b tienen los significados arriba definidos, para obtener las aminas de fórmula general (IVa) utilizándose opcionalmente, en lugar de las pirrol-2,5-dionas, las 3-bromo-pirrolidin-2,5-dionas de fórmula general (IIIa)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y

b) para la preparación de los compuestos en los que al menos uno de los grupos X1 y X2 significa azufre, se preparan los compuestos de fórmula general (IVb) en los que al menos un O de la fórmula (IVa) se ha sustituido por S

**(Ver fórmula)**

preferentemente después de proteger los dos átomos de nitrógeno que no están unidos a R5, con reactivos de tionización conocidos por los especialistas, a partir de (IVa) mediante sustitución de al menos un O por X1 o X2 igual a S 10 y desprotección subsiguiente,

y mediante reacción subsiguiente de (IVa) o (IVb) con los compuestos de fórmula general (V),

**(Ver fórmula)**

en la que R3 significa hidrógeno o un grupo metilo y Ry representa un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, o con las sales de amidina de fórmula general (VI),

**(Ver fórmula)**

en la que R3 tiene el significado arriba definido y X representa el anión de un ácido adecuado, o con ésteres de ácidos carboxílicos de fórmula general (Vb)

**(Ver fórmula)**

se preparan tanto a partir de (IVa) como a partir de (IVb) los compuestos de fórmula general (I) con el significado correspondiente de R3.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se preparan los compuestos de fórmula general (I) en los que R3 junto con el átomo de C representa un átomo de C sustituido geminal mediante la reacción de (IVa) o (IVb) con las cetonas de fórmula general (Vc),

**(Ver fórmula)**

10 donde R' y R'' representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo, arilo o heteroarilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se preparan los compuestos de fórmula general (I) en los que R3 junto con el átomo de C representa un grupo carbonilo mediante la reacción de (IVa) o (IVb) con los elementos constituyentes C1 de fórmula general (VII),

**(Ver fórmula)**

15 en la que R6 representa Cl, un grupo imidazol-1-ilo, un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo feniloxi o un grupo feniloxi sustituido con nitro, cloro o flúor, o un grupo tiometilo, o mediante la reacción de (IVa) o (IVb) con alquil(C1-C4) ésteres, fenil ésteres o fenil ésteres sustituidos, preferentemente 4-nitrofenil, 4-clorofenil o 4-fluorofenil ésteres de ácido clorofórmico.

8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se preparan los compuestos de fórmula general (I) en los que R3 junto con el átomo de C representa un grupo carbonilo mediante la reacción de (IVa) o (IVb) con un elemento constituyente C1 de fórmula general VIII,

C(OR7)4 (VIII)

en la que R7 representa un grupo metilo o etilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción de las aminobencilaminas de fórmula general (II) con las pirrol-2,5-dionas de fórmula general (III) se lleva a cabo en disolventes inertes, preferiblemente en acetato de etilo, a temperatura ambiente.

10. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmulas generales (IVa y IVb) con los compuestos de fórmula general (V) se lleva a cabo sin disolventes o en un ácido carboxílico orgánico, preferentemente ácido acético, en un intervalo de temperaturas de 10 a 150ºC.

11. Procedimiento para la preparación de pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general (I) según la reivindicación 1, donde en primer lugar se alquila un compuesto amino de fórmula general (IX)

**(Ver fórmula)**

con una pirrol-2,5-diona de fórmula general (III) o un derivado de 3-bromopirrolidin-2,5-diona de fórmula general (IIIa)

**(Ver fórmula)**

para obtener un compuesto de fórmula general (Ia)

**(Ver fórmula)**

teniendo los grupos R1 a R4b en los compuestos (Ia), (II) y (III) los significados arriba definidos, y a continuación, si R5 no representa hidrógeno, este grupo se incorpora mediante reacción con formaldehído, dado el caso junto con una amina de fórmula general HNR6R7, en la que R6 y R7 tienen los significados arriba definidos, y en caso dado se utiliza el procedimiento de sulfuración arriba descrito para X1 y/o X2 igual a S.

12. Procedimiento para la preparación de pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general (I) según la reivindicación 1, donde en primer lugar se alquila un compuesto amino de fórmula (II) con un derivado de 3-bromopirrolidin-2-ona de fórmula (X)

**(Ver fórmula)**

para obtener un compuesto de fórmula general (Ib),

**(Ver fórmula)**

y éste se oxida para obtener un compuesto de la fórmula general (Ia) arriba mostrada, y en caso dado se incorporan otros grupos R4 y/o el grupo R5.

13. Procedimiento para la preparación de pirrolidin(ti)onas sustituidas de forma heterocíclica en la posición 3 de fórmula general (I) en las que m = 1 y n = 0 y R3 representa H u OH, donde en primer lugar un derivado de formamida de fórmula general (XXIII),

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 tienen los significados arriba definidos, se oxida de forma conocida en sí para obtener un benzaldehído de fórmula general (XXIV)

**(Ver fórmula)**

el cual se transforma mediante aminación reductora con asparagina o derivados correspondientes con un grupo R4 diferente de H utilizando hidruros de boro complejos, para obtener un compuesto de fórmula general (XXV),

**(Ver fórmula)**

el cual se cicla para obtener una succinimida de fórmula general (XXVI), preferentemente después de proteger 15 previamente la función amina, que a continuación se disocia de nuevo,

**(Ver fórmula)**

a partir de los cuales se obtienen finalmente, en disolventes próticos bajo catálisis ácida, los compuestos de fórmula general (I) en los que R1, R2 y R4a tienen los significados arriba definidos, m es igual a 1, n es igual a 0, hay un enlace doble C=N presente y R3 o R5 representan un átomo de hidrógeno que, en el caso de R5, se puede sustituir por los

5 demás sustituyentes definidos,

y en el que

cuando la mezcla de reacción se trata con ácidos después de la aminación reductora de los compuestos de fórmula general (XXIV), a partir de ella se preparan los compuestos de fórmula general (XXVII) en los que R1, R2 y R4 tienen los significados arriba definidos,

10

**(Ver fórmula)**

que se transforman mediante ciclación en los compuestos de fórmula general (I) donde m = 1 y n = 0, hay un enlace doble C=N presente, R1, R2 y R4 tienen los significados arriba definidos y R3 o R5 representan hidrógeno,

después de lo cual se introducen en caso dado otros grupos R4 y/o R5 definidos.

14. Medicamento que contiene como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (I) según la

15 reivindicación 1 y/o sus enantiómeros, diastereoisómeros, bases o sales de ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables.

15. Medicamento según la reivindicación 14 con efecto inmunomodulador para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y autoinmunes y/o enfermedades hematológico-oncológicas.

16. Utilización de al menos un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 y/o de sus enantiómeros,

20 diastereoisómeros, bases o sales de ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerables, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.