PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS, COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN, PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN Y UTILIZACIÓN.

Producto que responde a la fórmula (I) siguiente: **Fórmula** en la que : 1) Ar-L-A es **Fórmula** en la que X2 se elige entre N, C-CH3, CF y CH

La presente invención se refiere especialmente a nuevos compuestos químicos, particularmente nuevas pirazolo piridinas sustituidas, a las composiciones que las contienen y a su utilización como medicamentos.

De modo más particular, y según un primer aspecto, la invención se refiere a nuevas pirazolo piridinas específicas que presentan una actividad anticancerosa, a la vía de modulación de la actividad de las proteínas, en particular de las quinasas.

Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir por lo tanto en la utilización de medicamentos que actúen sobre vías metabólicas o elementos constitutivos de estas vías, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no sean expresados o se expresen minoritariamente en las células sanas.

Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxi de restos específicos de proteínas, tales como restos tirosina, serina o treonina. Dichas fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas; así, las proteínas quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular o la supervivencia celular. Entre las diferentes funciones celulares en las que está implicada la actividad de una proteína quinasa, algunos procesos representan dianas atractivas para tratar las enfermedades cancerosas, así como otras enfermedades.

Así, uno de los objetivos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerígena, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las cuales se investiga una modulación de su actividad, se prefieren FAK, KDR y Tie2.

Estos productos responden a la fórmula (I) siguiente: en la que :

**(Ver fórmula)**

3) Uno de los X, Y y Z se elige entre N y O, y los otros dos de Z, Y y X son C(R5) y C(R6);

**(Ver fórmula)**

en donde X2 se elige entre N, C-CH3, CF y CH.

Los sustituyentes R5 y R6 preferidos se seleccionan independientemente entre H, halógeno, OMe y metilo. R5 y R6 se eligen ventajosamente entre H y F. R5 y R6 son preferentemente H. Los sustituyentes L-A preferidos, se eligen ventajosamente entre NH-CO-NH-A

y NH-SO2-A. Se obtiene una combinación L-A particularmente eficaz cuando L-A es

15 NHCONH-A. A se elige entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo ; sustituido eventualmente. De manera muy ventajosa, el sustituyente A está sustituido con un sustituyente

seleccionado de un primer grupo constituido por alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) halogenado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), arilo, halógeno, heteroarilo, Oalquilo(C1-C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo(C1-C6), S-arilo, S-heteroarilo, estando cada uno eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo(C1-C3), halógeno, O-alquilo(C1-C3).

El sustituyente A está sustituido preferentemente con un sustituyente seleccionado de un segundo grupo constituido por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, 25 CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), alquilo(C1-C3)-OH, alquilo(C1-C3)-N(R8)(R9), alquilo(C1-C3)-(R10), alquilo(C1-C3)-COOH, N(R8)(R9); en donde R8 y R9 se eligen independientemente entre H, alquilo(C1-C3), alquilo(C1-C3)OH, alquilo(C1-C3)NH2,

alquilo(C1-C3)COOM, alquilo(C1-C3)SO3M; en donde, cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, pueden estar unidos entre sí para formar un ciclo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre O, N y S; en el que M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K ; y en el que R10 es H o un heterociclo no aromático eventualmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.

Los sustituyentes A particularmente preferidos se eligen entre fenilo e isoxazolilo; pudiendo estar sustituidos dichos sustituyentes A con halógeno, alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C3) halogenado, O-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) halogenado, y S-alquilo(C1-C4) halogenado. Cuando A está disustituido, los dos sustituyentes de A pueden formar un ciclo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos.

A, ventajosamente, está sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), alquilo(C1-C3)-OH, alquilo(C1-C3)-N(R8)(R9), alquilo(C1-C3)-(R10), alquilo(C1-C3)-COOH, N(R8)(R9), alquilo(C1-C6), alquileno(C2-C6), (C2-C6)alquinilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo(C1-C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo(C1-C6), S-arilo, S-heteroarilo, estando cada uno eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo(C1-C3), halógeno, O-alquilo(C1-C3); en donde R8 y R9 se eligen independientemente entre H, alquilo(C1-C3), alquilo(C1-C3)OH, alquilo(C1-C3)NH2, alquilo(C1-C3)COOM, alquilo(C1-C3)SO3M; en el que, cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, pueden unirse para formar un ciclo de 5 a 7 eslabones que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre O, N y S; en el que M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K ; y en el que R10 es H o un heterociclo no aromático sustituido opcionalmente, que comprende 2 a 7 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.

Según un modo de realización preferido, A, ventajosamente, es 2-fluoro-5trifluorometil-fenilo o 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilo.

Los productos conformes a la invención se pueden elegir entre:

1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-urea,

1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-5trifluorometil-fenil)-urea,

1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-metoxi-5trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metilcarbonilamino-5trifluorometil-fenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-metilcarbonilamino5-trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-etoxi-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea, Ácido 3-{3-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-ureido}-4-metoxi

benzoico, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroxi-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)

urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-4-metil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenill-3-1,3-benzodioxol-5-il-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-cloro-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-etoxi-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-2,3-dicloro

bencenosulfonamida.

Otros productos conformes a la invención se pueden elegir entre: 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-urea,

1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-5

trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(fenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-metoxi-5

trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-urea,...

1. Producto que responde a la fórmula (I) siguiente:

en la que : 1) Ar-L-A es

**(Ver fórmula)**

en la que X2 se elige entre N, C-CH3, CF y CH. 2) A se elige entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo ; eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno; alquilo(C1-C12); arilo(C6C14); heteroarilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos, cicloalquilo(C3-C12); heterociclilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos; alquileno(C2-C12); alquinilo(C2C12); OH ; O-alquilo(C1-C12); O-alquileno(C2-C12); O-arilo(C6-C14); Oheteroarilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos; NH2 ; NH-alquilo(C1-C12); NHarilo(C6-C14); NH-heteroarilo(C1-C13); N-alquilo(C1-C12)-alquilo'(C1-C12); SH; S-alquilo(C1-C12); S-arilo(C6-C14); S(O2)H ; S(O2)-alquilo(C1-C12); S(O2)arilo(C6-C14); SO3H ; SO3-alquilo(C1-C12); SO3-arilo(C6-C14); CHO; C(O)alquilo(C1-C12); C(O)-arilo(C6-C14); C(O)OH ; C(O)O-alquilo(C1-C12); C(O)Oarilo(C6-C14); OC(O)-alquilo(C1-C12); OC(O)-arilo(C6-C14); C(O)NH2 ; C(O)NH-alquilo(C1-C12); C(O)NH-arilo(C6-C14); NHCHO; NHC(O)-alquilo(C1C12); NHC(O)-arilo(C6-C14); NH-cicloalquilo(C3-C12); NH-heterociclilo(C1C13) con 1 a 4 heteroátomos, CONH-heterociclilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos, CO-heteroarilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos, COheterociclilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos, NHCO-heteroarilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos, NHCO-heterociclilo(C1-C13) con 1 a 4 heteroátomos , NHCONH-alquilo(C1-C12).

3) L se selecciona del grupo constituido por: NH-SO2, -NH-CO-NH,;

4) Uno de X, Y y Z se elige entre N y NO, y los otros dos de Z, Y y X son C(R5) y C(R6); 5) R5 y R6 se eligen entre H y F.

2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ar-L-A es:

**(Ver fórmula)**

10 en la cual X2 es N.

3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque L-A es NH-CONH-A.

4. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es fenilo o isoxazolilo sustituido con halógeno, alquilo(C1-C4), alquilo(C1C3) halogenado, O-alquilo(C1-C4), S-alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4) halogenado, S-alquilo(C1-C4) halogenado, y cuando A está disustituido, los dos sustituyentes de A pueden formar un ciclo de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos.

5. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A está sustituido con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, independientemente seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), alquilo(C1-C3)-OH, alquilo(C1C3)-N(R8)(R9), alquilo(C1-C3)-(R10), alquilo(C1-C3)-COOH, N(R8)(R9), alquilo(C1C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), arilo, heteroarilo, O-alquilo(C1-C6), O-arilo, Oheteroarilo, S-alquilo(C1-C6), S-arilo, S-heteroarilo, estando cada uno eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo(C1-C3), halógeno, O-alquilo(C1-C3); en donde R8 y R9 se eligen independientemente entre H, alquilo(C1C3), alquilo(C1-C3)OH, alquilo(C1-C3)NH2, alquilo(C1-C3)COOM, alquilo(C1C3)SO3M; en el que, cuando R8 y R9 son simultáneamente diferentes de H, pueden unirse para formar un ciclo de 5 a 7 eslabones que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre O, N y S; en el que M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K ;

y en donde R10 es H o un heterociclo no aromático eventualmente sustituido, que comprende 2 a 7 átomos de carbono, y 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S

6. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque A es 2-fluoro-5trifluorometil-fenilo o 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilo.

7. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre: 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-5trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-metoxi-5trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metilcarbonilamino-5trifluorometil-fenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-metilcarbonilamino5-trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-etoxi-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea, Ácido 3-{3-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-ureido}-4-metoxi

benzoico, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroxi-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)

urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-4-metilfenil)-urea,

1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-etil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-1,3-benzodioxol-5-il-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-cloro-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-etoxi-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-metil-fenil)-urea, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-fenil]-2,3-dicloro

bencenosulfonamida.

8. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre: 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-fluoro-5

trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(fenil)-urea, 1-[5-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-piridin-2-il]-3-(2-metoxi-5

trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metilcarbonilamino-5

trifluorometil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-2,3-dicloro

bencenosulfonamida, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)

urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(3,4-dimetil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometil-4-metil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,5-difluoro-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metil-5-fluoro-fenil)-urea,

1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2,4-dimetoxi-5-cloro-fenil)urea,

1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)urea.

9. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre: 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil

fenil)-urea, 1-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-fenil]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-urea, N-[4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-fenil]-2,3-diclorobencenosulfonamida.

10. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en forma:

a. no quiral, o

b. racémica, o

c. enriquecido en un estereoisómero, o

d. enriquecido en un enantiómero ; y porque está opcionalmente salificado.

11. Medicamento, caracterizado porque comprende un producto de fórmula

(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal por adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del producto de fórmula (I).

12. Composición farmacéutica que comprende un producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento como agente inhibidor de una reacción catalizada por una quinasa.

14. Utilización de un producto según la reivindicación 13, caracterizado porque la quinasa se elige entre FAK, KDR y Tie2.

15. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico.

16. Utilización según la reivindicación 15, caracterizado porque el estado patológico es el cáncer.