Un compuesto de formula general (I) o una sal, hidrato, solvato,

estereoisomero, isomero genometrico o tautomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R1 esta seleccionado entre: -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterociclicos o -alquilheterociclicos(C1-C2) en la que cada uno de los grupos R1 anteriores esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre -alquilo(C1-C4), -(CH2)m, cicloalquilo(C3-C5), halogeno, -(CH2)mOR6, -CN, -C(O)OR6, -(CH2)mNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que m= 0,1 o 2; R2 es H, OH u OCH3; R3 esta seleccionado entre: H, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C3), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -alquil(C1C2)cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterociclicos o -alquilheterociclicos(C1-C2) en la que cada uno de los ultimos diez grupos R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre: -OH, -alquilo(C1-C4), -(CH2)ncicloalquilo(C3-C6), halogeno, -CN, -(CH2)nOR6 o -(CH2)nNR7R6, en los que n = 0, 1 o 2; R4 esta seleccionado entre: grupos -H, -alquilo(C1-C4), -alquenilo(C2-C4), -alquinilo(C2-C4), - (CH2)pcicloalquilo(C3-C5), -(CH2)p(C5)cicloalquenilo, halogeno, -(CH2)pOR6, (CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que p = 0, 1 o 2; R5 esta seleccionado entre: grupos -alquilo(C1-C4), -alquenilo(C2-C4), -alquinilo(C2-C4), -(CH2)pcicloalquilo(C3-C5), -(CH2)pcicloalquenilo(C5), halogeno, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que p = 0, 1 o 2; o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo condensado saturado o insaturado de 5 a 7 miembros; cada uno de R6, R7 y R8 esta seleccionado independientemente entre H, CH3 o CH2CH3; y en la que los grupos heterociclicos de R1 y R3 estan seleccionados independientemente entre sistemas de anillo de 4 a10 miembros que contienen hasta 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, N o S

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos agonistas de MCR4 de melanocortina y especialmente a compuestos agonistas de MCR4 selectivos, para su uso en medicina, composiciones que los contienen, procedimientos para su preparación e intermedios usados en tales procedimientos. En particular la presente invención se refiere a una clase de compuestos agonistas de MCR4 útiles para el tratamiento de disfunciones sexuales y/u obesidad. Tales agonistas se conocen a partir del documento WO 02/068387.

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de disfunciones sexuales masculinas y femeninas incluyendo trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y/o trastorno de dolor sexual en mujeres, disfunción eréctil en hombres así como obesidad (reduciendo el apetito, aumentando la tasa metabólica, reduciendo el consumo de grasas o reduciendo la apetencia de carbohidratos) y diabetes mellitus (potenciando la tolerancia a glucosa y/o reduciendo la resistencia a insulina). Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones adicionales incluyendo, pero sin limitación, hipertensión, hiperlipidemia, osteoartritis, cáncer, enfermedad de la vesícula biliar, apnea del sueño, depresión, ansiedad, compulsión, neurosis, insomnio/trastorno del sueño, abuso de sustancias, dolor, fiebre, inflamación, inmunomodulación, artritis reumatoide, bronceado de la piel, acné y otros trastornos cutáneos, mejora neuroprotectora, cognitiva y de memoria incluyendo el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de disfunción sexual femenina, disfunción eréctil masculina, obesidad y diabetes.

Las propiedades deseables para compuestos agonistas de MCR4 de la presente invención incluyen: potencias de MCR4 deseables como se detallan en lo sucesivo en el presente documento; selectividad para MCR4 frente a MCR1, MCR5 y/o MCR3 como se detalla en lo sucesivo en el presente documento; tanto potencia deseable de MC4R como selectividad para MCR4 frente a MCR1, MCR5 y/o MCR3; buenas propiedades biofarmacéuticas tales como estabilidad física; solubilidad; estabilidad metabólica apropiada.

FÓRMULA GENERAL

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, isómero geométrico o tautómero farmacéuticamente aceptable del R1

mismo, en el que está seleccionado entre: grupos -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2), en el que cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -alquilo(C1-C4), -(CH2)m-cicloalquilo(C3-C5), halógeno, -(CH2)mOR6, CN, -C(O)OR6, -(CH2)mNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3, en el que m = 0, 1 ó 2; R2 es H, OH u OCH3;

R3

está seleccionado entre: H, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C6-C8), -alquil(C1-C2)cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2) en el que cada uno de los diez últimos grupos R3 está opcionalmente sustituido con uno

o más grupos seleccionados entre: OH, -alquilo(C1-C4), -(CH2)ncicloalquilo(C3-C5), halógeno, CN, -(CH2)nOR6 o

(CH2)nNR7R8, en el que n = 0, 1 ó 2; R4

está seleccionado entre: grupos de H, -alquilo(C1-C4), -alquenilo(C2-C4), -alquinilo(C2-C4), -(CH2)pcicloalquilo(C3-C5), -(CH2)pcicloalquenilo (C5), halógeno, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3, en los que p = 0, 1 ó 2; R5 está seleccionado entre: grupos de -alquilo(C1-C4), -alquenilo(C2-C4), -alquinilo(C2-C4), -(CH2)pcicloalquilo(C3-C5), -(CH2)pcicloalquenilo (C5), halógeno, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3, en los que p = 0, 1 ó 2;

o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo condensado saturado o insaturado de 5 a 7 miembros; cada R6, R7 y R8 está seleccionado independientemente entre H, CH3 o CH2CH3; y en los que los grupos heterocíclicos de R1 y R3 están seleccionados independientemente entre sistema de anillo de 4 a 10 miembros que contienen hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S.

Son grupos heterocíclicos adecuados para su uso en el presente documento, anillo heteroarilo mono o bicíclicos de 4 a 10 miembros que contienen de uno a tres heteroátomos de la lista N, S y O y combinaciones de los mismos y en los que dichos anillo heteroarilo bicíclicos son sistemas de anillo de 9 o 10 miembros que pueden ser dos anillos heteroarilo condensados juntos o un anillo heteroarilo condensado con un anillo arilo.

Los grupos heteroarilo bicíclicos adecuados para su uso en el presente documento incluyen: grupos benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, indolilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo y piridopirimidinilo.

Se prefieren para su uso en el presente documento anillos de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros heteroarilo que contienen uno o tres heteroátomos de la lista N y O y combinaciones de los mismos.

Los grupos heteroarilo de anillo monocíclico de 5 miembros adecuados para su uso en el presente documento incluyen: grupos triazinilo, oxadiazinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo y pirrolilo e imidazolilo.

Los grupos heteroarilo de anillo monocíclico de 6 miembros adecuados para su uso en el presente documento incluyen: grupos piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.

Son anillos heterocíclicos R1, anillos de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos de la lista N y O y combinaciones de los mismos. Son anillos heterocíclicos R1 más preferidos, anillos de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos N. Son anillos heterocíclicos R1 altamente preferidos en el presente documento, anillos de heteroarilo monocíclicos de 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos N, tales como piridinilo y pirimidinilo.

Un grupo heteroarilo R1 especialmente preferido en el presente documento es el grupo piridilo.

Son anillos heterocíclicos R3 preferidos, anillos de heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos de la lista N y O y combinaciones de los mismos, tales como grupos tetrahidropiranilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidinilo. Son anillos heterocíclicos R3 más preferidos, anillos de heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos N. Son aún más preferidos como anillos heterocíclicos R3, anillos de heteroarilo monocíclicos de 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos N, tales como grupos piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidinilo.

Son grupos heteroarilo de anillo monocíclico R3 de 6 miembros particularmente preferidos par su uso en el presente documento, grupos piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, pirazinilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-2-ilo. Los grupos heteroarilo de anillo monocíclico R3 de 6 miembros especialmente preferidos para su uso en el presente documento incluyen grupos piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridazin-3-ilo. De estos grupos, el más preferido es piridazin-3-ilo.

Pueden ser sistemas de anillo condensado adecuados formados por R4 y R5 juntos, sistemas de anillo carbocíclico o sistemas de anillo heterocíclico que contienen hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Incluyendo el

R4 R5

anillo fenilo al que están unidos, son sistemas de anillo preferidos que pueden formar y : indano, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzo[1,3]dioxolano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzotiofeno y 1,3-dihidroisobenzofurano.

En las definiciones anteriores, a menos que se indique otra cosa, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo que tienen tres

o más átomos de carbono y grupos alcanoílo que tienen cuatro o más átomos de carbono, pueden ser... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, isómero genométrico o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 está seleccionado entre: -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2) en la que cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C1-C4), -(CH2)m, cicloalquilo(C3-C5), halógeno, -(CH2)mOR6, -CN, -C(O)OR6, -(CH2)mNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que m= 0,1 ó 2; R2 es H, OH u OCH3;

R3

está seleccionado entre: H, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C3), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -alquil(C1C2)cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2) en la que cada uno de los últimos diez grupos R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -OH, -alquilo(C1-C4), -(CH2)ncicloalquilo(C3-C6), halógeno, -CN, -(CH2)nOR6 o -(CH2)nNR7R6, en los que n = 0, 1 ó 2;

R4

está seleccionado entre: grupos -H, -alquilo(C1-C4), -alquenilo(C2-C4), -alquinilo(C2-C4), (CH2)pcicloalquilo(C3-C5), -(CH2)p(C5)cicloalquenilo, halógeno, -(CH2)pOR6, (CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que p = 0, 1 ó 2;

R5

está seleccionado entre: grupos -alquilo(C1-C4), -alquenilo(C2-C4), -alquinilo(C2-C4), -(CH2)pcicloalquilo(C3-C5), -(CH2)pcicloalquenilo(C5), halógeno, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que p = 0, 1 ó 2;

o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo condensado saturado o insaturado de 5 a 7 miembros; cada uno de R6, R7 y R8 está seleccionado independientemente entre H, CH3 o CH2CH3; y en la que los grupos heterocíclicos de R1 y R3 están seleccionados independientemente entre sistemas de anillo de 4 a10 miembros que contienen hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado entre: -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -alquil(C1-C2)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2) y en el que R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C1-C4), -(CH2)mOR6, -(CH2)mcicloalquilo(C3-C5), halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los quem = 1ó2 y en el que cuando R1 es un grupo heterocíclico o un -alquilheterocíclico(C1-C2), dichos grupos heterocíclicos están seleccionados independientemente entre sistemas de anillo monocíclico de 5 a 6 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S y combinaciones de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 está seleccionado entre: -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -alquil(C1-C2)cicloalquilo(C3-C8), fenilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2) en el que cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -alquilo(C1-C4), halógeno, -(CH2)mOR6, CN, CF3 u OCF3, en los que m = 1 ó 2; R2 es OH;

R3

está seleccionado entre: -H, -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C8), arilo, -alquilarilo(C1-C2), grupos heterocíclicos o -alquilheterocíclicos(C1-C2) R3

en el que cada uno de los últimos siete grupos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -OH, -alquilo(C1-C4), -(CH2)ncicloalquilo(C3-C5), halógeno, CN, -(CH2)nOR6 o -(CH2)nNR7R8 en los quen = 0, 1 ó2; R4 está seleccionado entre: grupos -H, -alquilo(C1-C4), -(CH2)pcicloalquilo(C3-C5), halógeno, -(CH2)pOR6, -(CH2)pNR7R8, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que p = 0,1 ó2; R5 está seleccionado entre: grupos -alquilo(C1-C4), -(CH2)pcicloalquilo(C3-C5), halógeno, -(CH2)pOR6, (CH2)pNR7R8, CN, C(O)R6, C(O)OR6, CONR7R8, (CH2)pNR7SO2R8, CF3, CH2CF3, OCF3 u OCH2CF3 en los que p = 0, 1 ó 2;

5

10

15

20

25

30

35

cada uno de R6, R7 y R8 está seleccionado independientemente entre H, CH3 o CH2CH3; en el que el grupo heterocíclico de R3 está seleccionado entre sistemas de anillo monocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen hasta 2 heteroátomos 2 seleccionados independientemente entre O o N y combinaciones de los mismos. y en el que el grupo heterocíclico de R1 está seleccionado entre sistemas de anillo monocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen hasta 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O o N.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R3 es -H, -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -alquil(C1-C2)cicloalquilo(C3-C8), -alquilarilo(C1-C2) o un grupo heterocíclico y en el que cada uno de los últimos cinco grupos R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -alquilo(C1-C4), -(CH2)ncicloalquilo(C3-C5), halógeno, -CN o -(CH2)nOR6, en los que n = 0 ó 1 y en los que R6 es H, CH3 o CH2CH3 y en el que cuando R3 es un grupo heterocíclico, dicho grupo heterocíclico está seleccionado entre sistemas de anillo heterocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N y combinaciones de los mismos.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 está seleccionado entre grupos -alquilo(C1-C6), -cicloalquilo(C3-C8), fenilo o heterocíclicos y en el que cada uno de los grupos R1 anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -alquilo(C1-C4), halógeno, -OR6 o CN; R2 es -OH;

R3

está seleccionado entre grupos -H, -alquilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -alquil(C1-C2)-cicloalquilo(C3-C8) o heterocíclicos y en el que cada uno de los últimos cuatro grupos R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -OH, -alquilo(C1-C4), -(CH2)ncicloalquilo(C3-C5), halógeno, -CN, -OR6 o -(CH2)nNR7R8, en los que n= 0,1 ó2; R4 está seleccionado entre: H, F o Cl; R5 está seleccionado entre: F o Cl; cada uno de R6 R7 y R8 está seleccionado independientemente entre H, CH3 o CH2CH3; en el que el grupo heterocíclico de R3 está seleccionado entre sistemas de anillo monocíclicos de 6 miembros que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N y combinaciones de los mismos y en el que el grupo heterocíclico de R1 está seleccionado entre sistemas de anillo monocíclicos de 6 miembros que contienen hasta 1 heteroátomo seleccionados independientemente entre O o N.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo heterocíclico de R1, cuando está presente, es un sistema de anillo monocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de N.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos heterocíclicos de R3, cuando están presentes, son un sistema de anillo monocíclico de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1A)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y en la que la estereoquímica de los grupos en las posiciones 3 y 4 del anillo de pirrolidina son trans en relación mutua.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1B)

en la que R1 R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y en la que las estereoquímica de los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina son cis en relación mutua.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1 B) en la que la estereoquímica de los grupos en las posiciones 3 y 4 del anillo de pirrolidina son trans en relación mutua.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1C)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente en la que la estereoquímica de los grupos en las posiciones 3 y 4 del anillo de pirrolidina son trans en relación mutua y en las que la estereoquímica de los grupos 10 metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina son cis en relación mutua.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1 D)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y en la que la estereoquímica de los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina es cis en relación mutua y en las que el grupo R1 en la posición 4 15 es trans con respecto a los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina y el grupo R2 es cis con respecto a los grupos metilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1D) en el que la estereoquímica de los grupos en las posiciones 3 y 4 del anillo de pirrolidina es trans en relación mutua.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1 E)

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente en el presente documento y en la que la estereoquímica de los grupos en las posiciones 3 y 4 del anillo de pirrolidina es trans en relación mutua y en la que la estereoquímica de los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina es cis en relación mutua y en la que el grupo R1 en la posición 4 es trans con respecto a los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina y el grupo R2 es cis con respecto a los grupos metilo.

10 15.Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la fórmula general (1F)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y en la que la estereoquímica de los grupos en las posiciones 3 y 4 del anillo de pirrolidina es trans en relación mutua y en la que la estereoquímica de los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina son cis en relación mutua y en la que el grupo R1 en la posición 4

15 es trans con respecto a los grupos metilo en las posiciones 3 y 5 del anillo piperidina y el grupo R2 es cis con respecto a los grupos metilo y en la que R4 y R5 están en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 está seleccionado entre -alquilo(C1-C4), -cicloalquilo(C3-C6), fenilo o piridilo, en el que R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CH3, CH2CH3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3 u OCF3.

20 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 está seleccionado entre grupos n-propilo, i-propilo, n-butilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 está seleccionado

25 entre grupos piridin-2-ilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o 3,4-difluorofenilo.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es -H, -alquilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -alquil(C1-C2)cicloalquilo(C3-C8) o heterocíclico en el que cada uno de los últimos cuatro grupos R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -alquilo(C1-C4) o -OR6, en el que

30 R6 es -H, CH3 o CH2CH3 y en el que cuando R3 es un grupo heterocíclico, dicho grupo heterocíclico es un sistema de anillo monocíclico de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos de N.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 está seleccionado entre: grupos hidrógeno, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, 2-metoxietilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopentilmetilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, pirazinilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 está seleccionado entre H, F o Cl y R5 está seleccionado entre F o Cl.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo fenilo que tiene sustituyentes R4 y R5 es: un grupo fenilo 2,4-sustituido en el que cada uno de los grupos R4 y R5 está seleccionado independientemente entre F o Cl; o, un grupo fenilo 4-monosustituido, en el que R4 es H y R5 es F o Cl.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo fenilo que tiene sustituyentes R4 y R5 está seleccionado entre grupos 4-clorofenilo o 2,4-difluorofenilo.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23 que tiene la fórmula general (IF).

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula general (IC) en la que:

R1

es un grupo fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo o piridin-2-ilo; R2 es OH; R3 es H; R4 está seleccionado entre: H o F y R5 está seleccionado entre: F o Cl.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 seleccionado entre los compuestos de los ejemplos 12, 16, 24 y 48 o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 de la fórmula general (IC) en la que:

R1 es un grupo fenilo o piridin-2-ilo; R2 es OH; R3

es un grupo heterocíclico seleccionado entre: grupos piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, pirazinilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R4 y R5 son F.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27 seleccionado entre los compuestos de los ejemplos número 31, 34, 35, 42 y 47 y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 de la fórmula general (IC) en la que

R1 es fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, piridin-2-ilo; R2 es OH; R3 es t-Bu, i-Pr, Et; R4 y R5 son F.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 seleccionado entre los compuestos de los ejemplos 1, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 40, 50, 51, 52 y 53 y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre: los compuestos de los ejemplos número 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 22, 24, 31, 34, 35, 40, 42, 47, 48, 50, 51, 52 y 53 y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre: los compuestos de los ejemplos número 1, 5, 9, 12, 13 y sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-4-ol también conocido como [1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-pirrolidin-3-il]-(4-hidroxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il)-metanona y sales de ácidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre clorhidrato de (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-Butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-172-fenilpiperldin-4-ol y sal HCl de [1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-pirrolidin-3-il]-(4-hidroxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il)-metanona.

35. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se ha definido anteriormente en

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 mediante una reacción de acoplamiento de de los compuestos (II) y (III)

**(Ver fórmula)**

en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.

36. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, isómero geométrico o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

37. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

38. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36 en la que el agente terapéutico adicional es uno o más agentes seleccionados de: inhibidores de PDE5; inhibidores de NEP; agonistas o moduladores selectivos de D3 o D4; moduladores del receptor de estrógeno y/o agonistas de estrógeno y/o antagonistas de estrógeno; agentes de reemplazo de testosterona, testosterona o un implante de testosterona; estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) o estrógeno y agente de terapia de reemplazo hormonal de metil testosterona.

39. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de PDE5 o un inhibidor de NEP.

40. Un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato estereoisómero, isómero geométrico o tautómero de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, para su uso como un medicamento.

41. Un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, estereoisómero, isómero geométrico o tautómero de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, para su uso en el tratamiento de disfunción sexual femenina, disfunción eréctil masculina, obesidad o diabetes.

42. El uso de un compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o (IF), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, isómero geométrico o tautómero de los mismos, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de disfunción sexual femenina, disfunción eréctil masculina, obesidad o diabetes.

43. Un compuesto de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en la que Rt, R2, R4 y R5 son como se han descrito en la reivindicación 1 y R3 es un grupo t-butoxicarbonilo.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Figura 3 Representación de ORTEP para la estructura cristalina del compuesto del Ejemplo 5.

**(Ver fórmula)**

Figura 4 Representación de ORTEP para la estructura cristalina del compuesto de la preparación 16

**(Ver fórmula)**

Figura 5 Representación de ORTEP para la estructura cristalina del compuesto de la preparación 22B

**(Ver fórmula)**

Figura 6 Representación de ORTEP para la unidad asimétrica de la estructura cristalina de clorhidrato de (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxamida