PIPERAZINIL PIRAZINAS Y PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT7.

Un compuesto de la fórmula: en la que: A es -C(H)= o -N=, R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo opcionalmente sustituido con metoxi o 5 1 a 3 sustituyentes flúor o cloro seleccionados independientemente;

pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o etilo; imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo o etilo; piridilo opcionalmente sustituido con flúor o cloro, y tienilo; R2 es hidrógeno o metilo; m es 0, 1 o 2; R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo, acetilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, pirazol-1-ilmetilo y triazolilmetilo, con tal que, cuando R3 es hidrógeno, m no sea 0; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi; o, alternativamente, dos grupos R4 junto con el fenilo al que están unidos se unen formando un grupo indol-4-ilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Piperazinil pirazinas y piridinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-HT7.

La serotonina neurotransmisora (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una farmacología rica que proviene de una población heterogénea de al menos 14 receptores distintos. Cada receptor tiene una distribución distinta, aunque a menudo se solapa, en el cuerpo y un único sitio de unión de la serotonina que conduce a afinidades diferentes para la serotonina y diferentes respuestas fisiológicas a la interacción con la serotonina. Se ha demostrado que el receptor 5-HTγ tiene diferentes papeles funcionales en la termorregulación, el ritmo circadiano, el aprendizaje y la memoria, la señalización hipocampal y el sueño. El receptor 5-HTγ se ha asociado también a varios trastornos neurológicos, incluidas migraña y ansiedad, así como a dolor persistente, más específicamente dolor inflamatorio y dolor neuropático.

Los antagonistas del receptor 5-HTγ de alta afinidad proporcionarían terapéuticas útiles para el tratamiento de los trastornos mencionados asociados con el receptor 5-HTγ, incluidos migraña y dolor persistente, en particular, dolor inflamatorio y neuropático. Los antagonistas del receptor 5-HTγ de alta afinidad que son selectivos para el receptor 5-HTγ, proporcionarían tales beneficios terapéuticos sin acontecimientos adversos no deseados asociados con la modulación de las otras subclases de receptores serotonenérgicos, tales como 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D. Se ha visto que es difícil conseguir la selectividad de 5-HTγ en el diseño de antagonistas de 5-HTγ. Los agonistas del receptor 5-HT1A han sido asociados al síndrome serotónico. Los agonistas de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D se han asociado a acontecimientos adversos tales como dolor de pecho.

Leopoldo, M. (2004) , Serotonin (7) receptors (5-HT (7) (Rs) and their ligands, Curr. Med. Chem. 11, 629-661, describe varios enfoques anteriores para obtener ligandos del receptor 5-HTγ. El documento WO 2004/067703 describe ciertos compuestos como antagonistas de 5-HTγ, algunos de los cuales son compuestos de 2- (4-alquil-piperazin-1-il) 3- (4-heteroaril-fenil) -piridina. El documento WO 2004/069794 da a conocer un género de compuestos de arilpiperazinilo; los compuestos de este género se describen como moduladores de 5-HT. El documento EP 1 254 905 de a conocer ciertas 4- (2-piridil) piperazinas que se describen como agonistas parciales de 5-HTγ.

La presente invención proporciona nuevos antagonistas potentes del receptor 5-HTγ. Ciertos compuestos de la presente invención son selectivos para el receptor 5-HTγ comparados con otros receptores de serotonina.

La presente invención proporciona compuestos antagonistas del receptor 5-HTγ de fórmula I:

en la que: A es –C (H) = o –N=, R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo opcionalmente sustituido con metoxi o 1 a 3 sustituyentes flúor o cloro seleccionados independientemente; pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o etilo; imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo o etilo; piridilo opcionalmente sustituido con flúor o cloro, y tienilo;

R2 es hidrógeno o metilo;

m es 0, 1 o 2;

R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo, acetilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, pirazol-1-ilmetilo y triazolilmetilo, con tal que, cuando R3 es hidrógeno, m no sea 0;

cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi; o, alternativamente, dos grupos R4 junto con el fenilo al que están unidos se unen formando un grupo indol-4-ilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan uno o varios compuestos de fórmula I, o una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia. Este aspecto incluye uno o varios compuestos de fórmula I, una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso terapia. Este aspecto incluye uno o varios compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como producto farmacéutico. Análogamente, este aspecto de la invención proporciona uno o varios compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de migraña en mamíferos, en particular seres humanos, el tratamiento profiláctico de la migraña en mamíferos, en particular seres humanos, o el tratamiento de dolor persistente, en particular dolor inflamatorio o neuropático, en mamíferos, en particular seres humanos.

Otra realización de este aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la ansiedad en mamíferos.

En realizaciones preferentes de lo anterior, el mamífero a tratar con un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es un ser humano.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o el tratamiento profiláctico de migraña.

Otro aspecto de la invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para tratar o prevenir la migraña.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor persistente, en particular dolor inflamatorio y/o neuropático.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad.

Adicionalmente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la migraña y/o para el tratamiento profiláctico de la migraña, que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Análogamente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento del dolor persistente, en particular dolor inflamatorio y/o neuropático, que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la ansiedad, que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los términos químicos generales usados a lo largo de esta memoria tienen su significado usual. Por ejemplo, el término “grupo protector de amino”, tal como se usa en la memoria, se refiere a un sustituyente comúnmente empleado para bloquear o proteger una funcionalidad amino mientras que reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. La especie de grupo protector de amino empleada no es crítica con tal que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las subsiguientes reacciones en otras posiciones de la molécula y pueda ser eliminado en el momento adecuado sin romper el resto de la molécula. La selección y el uso (adición y posterior eliminación) de los grupos protectores de amino son bien conocidos por los expertos en la técnica de cualificación normal. Otros ejemplos de grupos que se refieren a los términos anteriores son descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, al que en lo siguiente es hace referencia como “Greene”, El término “farmacéutico” o “farmacéuticamente aceptable”, cuando se usa como adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de la fórmula:

en la que: A es –C (H) = o –N=, R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo opcionalmente sustituido con metoxi o 1 a 3 sustituyentes flúor o cloro seleccionados independientemente; pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o etilo; imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo o etilo; piridilo opcionalmente sustituido con flúor o cloro, y tienilo;

R2 es hidrógeno o metilo;

m es 0, 1 o 2;

R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo, acetilo, metilcarbonilamino, metilcarbonilaminometilo, pirazol-1-ilmetilo y triazolilmetilo, con tal que, cuando R3 es hidrógeno, m no sea 0;

cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi; o, alternativamente, dos grupos R4 junto con el fenilo al que están unidos se unen formando un grupo indol-4-ilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es –N=, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es –CH=, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con metoxi o 1 a 3 sustituyentes cloro o flúor seleccionados independientemente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o etilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 o dos grupos metilo o etilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es piridilo opcionalmente sustituido con flúor o cloro, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es tienilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es flúor, hidroximetilo o cianometilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es flúor o metoximetilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es flúor, o una de sus

sales farmacéuticamente aceptable. 34

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es metoximetilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es {2-[3'- (4-metoximetil-fenil) -2, 3, 5, 6-tetrahidro-[1, 2']

bipirazinil-4-il]-etil}-metil-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, o una de sus sales farmacéuticamente 5 aceptable.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es {2-[3'- (4-hidroximetil-fenil) -2, 3, 5, 6-tetrahidro-[1, 2']bipirazinil-4-il]-etil}-metil-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 14 como ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en terapia.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de la migraña en seres humanos.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento profiláctico de la migraña en seres humanos.