PEPTIDOS CICLICOS INHIBIDORES DEL CRECIMIENTO CELULAR.
Péptidos cíclicos inhibidores del crecimiento celular.La presente invención se refiere al uso de péptidos cíclicos definidos por la fórmula ciclo(X{sup,
1}X{sup,2}X{sup,3}X{sup,4}KFKKLQ), en donde X{sup,1}, X{sup,2}, X{sup,3} y X{sup,4} son indistintamente K o L para la preparación de un medicamento que inhibe el crecimiento celular. También se describe que dichos péptidos son efectivos para inhibir la proliferación de células tumorales, y que los mismos son apropiados para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030239.
Solicitante: FUNDACIO PRIVADA INSTITUT D'INVESTIGACIO BIOMEDICA DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA
UNIVERSITAT DE GIRONA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: GIRONA.
Inventor/es: BARDAJI RODRIGUEZ,EDUARD, MONTESINOS SEGUI,EMILIO, FELIU SOLEY,LIDIA, PLANAS GRABULEDA,MARTA, PUIG MIQUEL,TERESA.
Fecha de Solicitud: 19 de Febrero de 2010.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 17 de Enero de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/12 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos cíclicos.
- C07K7/64 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.
Clasificación PCT:
Fragmento de la descripción:
Péptidos cíclicos inhibidores del crecimiento celular.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a decapéptidos cíclicos que tienen propiedades inhibidoras del crecimiento celular, en particular inhiben el crecimiento de diversas líneas celulares tumorales.
Estado de la técnica anterior
Los péptidos están cobrando cada vez más importancia como fármacos. Es bien conocido que péptidos aislados de la naturaleza o análogos de los mismos presentan una considerable actividad inhibidora del crecimiento celular.
Por ejemplo en el artículo de Ali et al., Solid-Phase Total Synthesis of Cyclic Decapeptide Phakellistatin 12, J. Nat. Prod., 2008, 71(6), 1059-1062, se describe que el decapéptido cíclico Phakellistatin 12 de origen natural, ciclo(IFTLPPYIPP), es un compuesto que inhibe el crecimiento de células cancerosas.
En el artículo de Montgomery et al., Didemnin B: a new immunosuppressive cyclic peptide with potent activity in vitro and in vivo. Transplantation, 1985, 40(1), 49-56, se describe el heptapéptido cíclico Didemnin B de origen marino que presenta efectos antiproliferativos frente a líneas celulares cancerosas.
En el artículo de Meier et al., Somatostatin analog (octreotide) in clinical use: current and potential indications, Schweiz Med. Wochenshr., 1992, 122(25), 957-968, se describe un octapéptido cíclico que también tiene un efecto antiproliferativo.
En el artículo de Pettit et al., Isolation and Structure of Stylostatin 1 from the Papua New Guinea Marine Sponge Stylotella aurantium, J. Org. Chem., 1992, 57(26), 7217-7220, se describe un cicloheptapéptido aislado de una esponja que tiene la estructura ciclo(LAIPFNS) y que presenta propiedades inhibidoras del crecimiento de células de leucemia.
En el artículo de Frorns et al., Constrained derivatives of Stylostatin 1. 1. Synthesis and Biological Evaluation as Potential Anticancer Agents. J. Med. Chem., 2003, 46(26), 5825-5833, se describe el heptapéptido cíclico Stylostatin 1 y unos análogos sintéticos, que presentan un efecto inhibidor del crecimiento de líneas celulares cancerosas.
En el artículo de Gbankoto et al., Cytotoxic Effect of Laxaphycins A and B on Human Lymphoblastic Cells (CCRF-CEM) Using Digitised Videomicrofluorotmtry, In vivo, 2005, 19(3), 577-582, se describe que el tridecapéptido cíclico Laxaphycin B posee un efecto citotóxico significativo e inhibe la división celular y el crecimiento de células cancerosas humanas.
En la solicitud de patente europea EP-A-0894092, se describe un heptapéptido cíclico, Trunkamide A, aislado de Lissoclinum sp., que presenta propiedades antitumorales frente a líneas celulares de tumores humanos.
En la solicitud de patente PCT WO-A-2005/034982, se describen pentapéptidos cíclicos derivados del péptido natural Sansalvamide A que presentan mejores propiedades antitumorales que el compuesto natural.
Sin embargo los productos naturales y sus derivados presentan ciertas desventajas, tales como una solubilidad insuficiente en disolventes acuosos, o deben obtenerse mediante procedimientos sintéticos complejos. Además, en algunas ocasiones también presentan una vida media corta y la incapacidad de ser administrados por vía oral debido a la proteólisis en el tracto gastrointestinal.
Subsiste pues la necesidad de disponer de compuestos que presenten una actividad inhibidora del crecimiento de células cancerosas, que sean fáciles de sintetizar, que presenten una cierta resistencia a la degradación por proteasas y que sean solubles en disolventes acuosos.
Los autores de la presente invención han desarrollado péptidos que resultan de fácil preparación, que presentan actividad inhibidora del crecimiento de células cancerosas y son solubles en disolventes acuosos.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es el uso de péptidos cíclicos definidos por una fórmula específica para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento celular.
Forma parte también del objeto de la invención dichos péptidos cíclicos para uso como inhibidores del crecimiento celular.
También forma parte del objeto de la invención el uso de dichos péptidos para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores.
Forma parte también del objeto de la invención dichos péptidos cíclicos para uso en el tratamiento o profilaxis de tumores.
Figuras
En la Figura 1 se presentan los resultados del ensayo de inmunoblot y densitometría del efecto de los péptidos sobre la ruta de supervivencia (señalización celular) de las MAPK, (Mitogen Activated Phosphorilated Kinases), en concreto de la fosfo-ERK1/2. Las bandas de proteínas se han normalizado respecto al control. Los péptidos BPC88, BPC98 y BPC194 no muestran actividad bloqueadora de ERK1/2. Por el contrario, BPC96 y BPC198 bloquean la fosforilación (activación) de ERK 12 h post-tratamiento de las células de carcinoma de cérvix con los compuestos. Las bandas de actina corresponden a un control de carga.
En la Figura 2 se presentan los resultados de inmunoblot y densitometría del efecto de los péptidos de la invención sobre PARP (poli(ADP-ribosa)polimerasa) y p53. Los péptidos BPC96, BPC98, BPC194, BPC198 muestran claramente actividad apoptótica en células de carcinoma de cérvix puesto que, respecto a las células control, la rotura de PARP y posterior aparición del fragmento escindido (banda de 89 kD) es evidente en todos los péptidos anteriormente citados. Es importante subrayar que la actividad apoptótica ya se detecta 12 h post-tratamiento de las células tumorales con los nuevos compuestos. Las células HeLa expresan constitutivamente p53vvt (http://p53.free.fr/p53_info/p53_info.html). Los resultados del western blot de p53 muestran que los péptidos BPC88 y BPC96, debido a su actividad citotóxica, han producido un aumento de la proteína p53, producto del gen supresor de tumores p53.
Descripción detallada de la invención
En el artículo de Monroc et al., Improvement of cyclic decapeptides against plant pathogenic bacteria using a combinatorial chemistry approach, Peptides, 2006, 27(11), 2575-2584, se describen decapéptidos cíclicos que son activos frente a bacterias patógenas para las plantas como son Erwinia amylovora, Pseudomonas syringae y Xanthomonas vesicatoria.
Los autores de la presente invención han descubierto un grupo de dichos péptidos que presenta actividad inhibidora del crecimiento celular, en particular inhiben el crecimiento de células cancerosas, y que son apropiados para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores.
Péptidos
El objeto de la presente invención es el uso de péptidos cíclicos que responden a la fórmula general (I):
en donde: X1, X2, X3 y X4 son indistintamente K o L
para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento celular.
En una realización preferida, los péptidos de la invención se emplean para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento de células cancerosas. En una realización preferida, los péptidos de la invención se emplean para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores.
En el contexto de esta descripción se entiende por "medicamento para inhibir el crecimiento de células cancerosas" aquel medicamento que inhibe la proliferación de las células de un tumor.
El término "tumor" se refiere a un tejido que comprende células que crecen de forma incontrolada, esto es, hiperproliferativamente. Los tumores incluyen leucemias, linfomas, mielomas, plasmacitomas, y similares; así como tumores sólidos. Ejemplos de tumores sólidos incluyen por ejemplo melanoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing's, carcinoma de colon, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, tumor testicular, carcinoma epitelial y retinoblastoma, así como aquellos propios del cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer...
Reivindicaciones:
1. Uso de péptidos cíclicos que responden a la fórmula general (I):
en donde: X1, X2, X3 y X4 son indistintamente K o L
para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento celular.
2. Uso según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento de células cancerosas.
3. Uso según la reivindicación 2 para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de tumores.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde los péptidos tienen la estructura definida por las secuencias SEQ ID NO: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, y 15.
5. Uso según la reivindicación 4 en donde los péptidos tienen la estructura definida por las secuencias SEQ ID NO: 1,4, 5, 6, y 7.
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