Un compuesto de la fórmula (I) R1 representa CH3 o CH3CH2; R2 representa H,

2-F, 2-Cl, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CF3, 3-CONH2 ó 3-SO2CH3; R3 representa H o CH3; R4 representa H o CH3; y R5 representa H; o, cuando R4 es CH3, R5 representa H o F; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Nuevos derivados 5-sustituidos de 7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina.

Campo de la invención

La presente invención describe nuevos derivados 5-substituidos de 7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina junto con procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

Las quimiocinas desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo el asma, la aterosclerosis y las enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cisteínas. Actualmente, la superfamilia de las quimiocinas comprende cuatro grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C y C-X₃-C y XC. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se distinguen la una de la otra basándose en una única inserción de aminoácido entre el par de residuos de cisteína próximo a NH. La familia C-X₃-C se distingue de las otras dos familias basándose en tener una triple inserción de aminoácidos entre el par de residuos de cisteína próximo a NH. En contraste, los miembros de la familia XC carecen de los dos primeros residuos de cisteína.

Las quimiocinas C-X-C incluyen varios potentes agentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).

Las C-C quimiocinas incluyen potentes agentes quimioatrayentes de monocitos, linfocitos y neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas 1-3 quimiotácticas humanas para los monocitos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (reguladas por activación, expresadas y secretadas por células T normales), eotaxina y las proteínas 1α y 1β inflamatorias de macrófagos (MIP-1α y MIP-1β).

La quimiocina C-X₃-C (también conocida como fractalquina) es un potente agente quimioatrayente y activador de la microglía en el sistema nervioso central (SNC) así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.

Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX₃CR1 para la familia C-X₃-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos ya que los agentes que modulan a estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.

El documento WO 00/09511 describe ciertos derivados 2-sustituidos de 4-amino-tiazolopirimidina que son útiles como antagonistas de receptores unidos a las familias de quimiocinas C-X-C y C-C, particularmente como antagonistas del receptor CXCR2.

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que están parcialmente dentro del alcance genérico del documento WO 00/09511 pero son de un tipo estructural no específicamente ejemplificado en el mismo. Cuando se comparan con los ejemplos descritos en el documento WO 00/09511, los compuestos de la presente invención muestran propiedades sorprendentemente útiles como antagonistas del receptor CX3CR1.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

en la que:

R¹ representa CH₃ o CH₃CH₂;

R² representa H, 2-F, 2-Cl, 3-F, 3-OCH₃, 3-CN, 3-CF₃, 3-CONH₂ ó 3-SO₂CH₃;

R³ representa H o CH₃;

R⁴ representa H o CH₃; y

R⁵ representa H; o, cuando R⁴ es CH₃, R⁵ representa H o F;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras y/o tautómeras. Se sobrentiende que todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención.

En una realización, R¹ representa CH₃. En otra realización, R¹ representa CH₃CH₂.

En una realización, R² representa H, 2-F, 3-F, 2-Cl, 3-OCH₃, 3-CN ó 3-CF₃. En otra realización, R² representa H, 2-F ó 3-CN. En otra realización, R² representa H. En otra realización, R² representa 2-F. En otra realización, R² representa 3-CN.

En una realización, R³ representa H.

En una realización, R⁴ representa CH₃. En otra realización, R⁴ representa H.

En una realización, R⁵ representa H.

En una realización, R⁴ representa CH₃ y R⁵ representa F.

En una realización, R⁴ representa CH₃ y R⁵ representa H.

En una realización, R¹ representa CH_3; R² representa H, 2-F, 3-F, 2-Cl, 3-OCH₃, 3-CN ó 3-CF₃; R³ representa H; R⁴ representa H o CH₃; y R⁵ representa H.

En otra realización, R¹ representa CH₃; R² representa H, 2-F ó 3-CN; R³ representa H; R⁴ representa H o CH₃; y R⁵ representa H.

En otra realización, R¹ representa CH₃; R² representa H, 2-F ó 3-CN; R³ representa H; R⁴ representa H; y R⁵ representa H.

En otra realización, R¹ representa CH₃; R² representa H, 2-F ó 3-CN; R³ representa H; R⁴ representa CH₃; y R⁵ representa H o F.

En otra realización, R¹ representa CH₃; R² representa H; R³ representa H; R⁴ representa CH₃; y R⁵ representa H.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen:

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1- ol;

(2R)-2-({2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1R)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)butil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzoni- trilo;

(2R)-2-{[2-amino-5-({(1S)-1-[3-(metilsulfonil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metil- pentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;

3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil} benzonitrilo;

(2R)-2-({2-amino-5-[(1-fenilpropil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;

3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benza- mida;

(2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpen- tan-1-ol;

(2R)-2-[{2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}(metil)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

1. Un compuesto de la fórmula (I)

R¹ representa CH₃ o CH₃CH₂;

R² representa H, 2-F, 2-Cl, 3-F, 3-OCH₃, 3-CN, 3-CF₃, 3-CONH₂ ó 3-SO₂CH₃;

R³ representa H o CH₃;

R⁴ representa H o CH₃; y

R⁵ representa H; o, cuando R⁴ es CH₃, R⁵ representa H o F;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R³ representa H.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R¹ representa CH₃.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R² representa H, 2-F ó 3-CN.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R⁴ representa H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R⁴ representa CH₃.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R⁵ representa F.

8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R⁵ representa H.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R¹ representa CH₃; R² representa H, 2-F ó 3-CN; R³ representa H; R⁴ representa H o CH₃; y R⁵ representa H.

10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, el cual es:

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1- ol;

(2R)-2-({2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1R)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)butil]-amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}-benzo- nitrilo;

(2R)-2-{[2-amino-5-({(1S)-1-[3-(metilsulfonil)fenil]-etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;

3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil} benzonitrilo;

(2R)-2-({2-amino-5-[(1-fenilpropil)tio][1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;

3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}-ben- zamida;

(2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metil- pentan-1-ol;

(2R)-2-[{2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}(metil)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)etil]tio}[1,3]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1- ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]tio}-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento.

12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones del ser humano en las que es beneficioso el antagonismo del receptor CX₃CR1.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares, enfermedad arterial periférica, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como COPD, asma o dolor.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la esclerosis múltiple.

16. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la aterosclerosis cambiando la composición de las placas para reducir el riesgo de ruptura de las placas y de sucesos aterotrombóticos.

17. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la aterosclerosis previniendo y/o reduciendo la formación de nuevas lesiones o placas ateroscleróticas y/o previniendo o ralentizando la progresión de las lesiones y placas existentes.

18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el procedimiento comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

en la que R³, R⁴ y R⁵ son como se definen en la fórmula (I);

con un compuesto de fórmula (III):

en la que R¹ y R² son como se definen en la fórmula (I) y L¹ representa un grupo saliente; o

b) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

en la que R¹ y R² son como se definen en la fórmula (I) y L² representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (V)

en la que R³, R⁴ y R⁵ son como se definen en la fórmula (I);

y, cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en uno de sus isómeros ópticos.