NUEVOS DERIVADOS 2-HALOGENADOS DE 5-O-DESOSAMINILERITRONOLIDA A, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS.

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en la que A representa un átomo de nitrógeno o un grupo N->O,

R{sub,1} y R{sub,2} representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R representa un átomo de hidrógeno, un radical (CH{sub,2}){sub,m}OB en el que m representa un número entero comprendido entre 1 y 8 y B representa un átomo de hidrógeno o un radical COAr o un radical (CH{sub,2}){sub,n}Ar, n representa un número entero entre 1 y 8 y Ar representa un radical arilo o un heteroarilo y Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de un radical azilo así como sus sales de adición con ácidos.Los productos de fórmula I presentan propiedades antibióticas

La presente invención se refiere a nuevos derivados 2-halogenados de 5-O-desosaminileritronolida A, a su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos. La invención tiene como objetivo los compuestos de fórmula (I):

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en los que A representa un átomo de nitrógeno o un grupo N->O, R1 y R2, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, que contiene hasta 18 átomos de carbono, R representa un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)mOB en el que m representa un número entero comprendido entre 1 y 8 y B representa un átomo de hidrógeno o un radical COAr o un radical (CH2)nAr, representando n un número entero comprendido entre 1 y 8 y representando Ar un radical arilo o heteroarilo mono o policíclico y Z representa un átomo de hidrógeno

o el resto de un radical acilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, así como sus sales de adición con los ácidos.

Se conocían ya en la técnica anterior y especialmente en las solicitudes de patente europea EP 0 487 411 A y la patente francesa FR 2 742 757A los derivados de la eritromicina. Sin embargo, estos derivados de la técnica anterior no comprenden un grupo que una el átomo de nitrógeno del carbamato y el átomo de nitrógeno representado por A en la presente solicitud y que forma así un ciclo.

Entre las sales de adición con los ácidos, se pueden citar las sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, tártrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y especialmente los ácidos esteárico, etilsuccínico o laurilsulfónico.

El radical alquilo es preferiblemente un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, decilo o dodecilo.

El radical arilo puede ser un radical fenilo o naftilo. El radical heteroarilo puede ser un radical tienilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo o isopirazolilo, un radical piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo o incluso un radical indolilo, benzofuranilo, benzotiazilo o quinoleinilo.

Cuando los radicales mencionados son sustituidos puede ser por uno o varios de los radicales siguientes: radicales hidroxilo, átomos de halógeno, radicales NO2, radicales CºN, radicales alquilo, alquenilo o alquinilo, O-alquilo, Oalquenilo u O-alquinilo, S-alquilo, S-alquenilo o S-alquinilo y N-alquilo, N-alquenilo o N-alquinilo con hasta 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, el radical

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Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono;

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Hal representa preferentemente flúor o cloro. Cuando uno de los radicales está sustituido por un átomo de halógeno, se trata preferentemente de flúor, cloro o bromo.

La invención tiene por objeto más en particular los compuestos de fórmula (I) en los que R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, en los que A representa un átomo de nitrógeno, en los que Hal representa un átomo de flúor, en los que R representa un átomo de hidrógeno, así como esos en los que R representa un radical CH2OH.

La invención tiene por objeto más en particular los compuestos cuya preparación se da más adelante en la parte experimental.

Los productos de fórmula general (I) poseen una actividad antibiótica muy buena sobre las bacterias gram+ tales como estafilococos, estreptococos, pneumococos.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar por lo tanto como medicamentos en el tratamiento de las infecciones por gérmenes sensibles y, principalmente, en las estafilococias, tales como las septicemias por estafilococos, estafilococias malignas de la cara o cutáneas, piodermitis, heridas sépticas o supurantes, furúnculos, ántrax, flemones, erisipelas y acné, estafilococias tales como las anginas agudas primitivas o post-gripales, bronconeumonía, supuración pulmonar, estreptococias tales como anginas agudas, otitis, sinusitis y escarlatina, neumococias tales como neumonías, bronquitis; brucelosis, difteria, gonococias.

Los productos de la presente invención son activos igualmente contra las infecciones debidas a gérmenes como Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma o a gérmenes del género Mycobacterium.

La presente invención tiene igualmente por objeto por lo tanto, como medicamento y, especialmente medicamento antibiótico, los productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, así como sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

La invención tiene por objeto más en particular, como medicamento y, especialmente medicamento antibiótico, los productos de los ejemplos cuya preparación se proporciona más adelante y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención tiene igualmente como objetivo las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos uno de los medicamentos antibióticos definidos anteriormente.

Estas composiciones se pueden administrar por vía bucal, rectal, parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la vía bucal.

Pueden ser sólidas o líquidas y presentarse en las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, cápsulas, gránulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; se preparan según los métodos habituales. El o los principios activos pueden ser incorporados a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos

o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diferentes agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes, conservantes.

Estas composiciones pueden presentarse igualmente en forma de un polvo destinado a ser disuelto extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril apirógena.

La dosis administrada es variable según la afección tratada, el individuo que se trata, la vía de administración y el producto considerado. Puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50 mg y 300 mg por día por vía oral, en el adulto para el producto del ejemplo 1.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento caracterizado por que se somete un compuesto de fórmula (II):

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en la que Hal representa un átomo de halógeno, OM representa un grupo hidroxilo bloqueado, a la acción de un compuesto de fórmula (III):

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en la que m representa un número entero comprendido entre 1 y 8, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

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después se libera el hidroxilo en 2 para obtener el compuesto de fórmula (V): que se somete a la acción de un agente de desbencilación para obtener el compuesto de fórmula (VI).

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que se somete a la acción de un agente de ciclación para obtener el compuesto de fórmula (IA).

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en el que R representa un radical (CH2)mOH, que se somete a la acción de un agente de alquilación o de acilación del grupo (CH2)mOH para obtener el compuesto de fórmula (IB) correspondiente en el que B representa un grupo COAr o (CH2)nAr, después, si se desea se esterifica el grupo OH en 2' correspondiente en el que B representa un grupo COAr o (CH2)nAr, después, si se desea se esterifica el grupo OH en 2' y/o se somete a la acción de un ácido para obtener una sal del compuesto de fórmula (I) obtenido.

Los productos de fórmula (II) utilizados como productos de partida se describen y se reivindican en la solicitud de patente francesa 9.804.366 presentada el 8 de abril de 1.998. Se describe más adelante un ejemplo detallado de preparación de compuestos de fórmula (I) en el caso en que Hal representa un átomo de flúor. Este procedimiento

10 se puede esquematizar como sigue: se somete el compuesto A:

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en el que OZ representa un radical OH libre o protegido, a la acción... [Seguir leyendo]

1, Los compuestos de fórmula (I) :

**(Ver fórmula)**

en los que A representa un átomo de nitrógeno o un grupo N->O, R1 y R2, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, que contiene hasta 18 átomos de carbono, R representa un radical (CH2)mOB en el que m representa un número entero comprendido entre 1 y 8 y B representa un átomo de hidrógeno

o un radical COAr o un radical (CH2)nAr, representando n un número entero comprendido entre 1 y 8 y representando Ar un radical arilo o heteroarilo mono o policíclico y Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de un radical acilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, así como sus sales de adición con los ácidos.

2. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 en los que R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno.

3. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 ó 2, en los que A representa un átomo de nitrógeno.

4. Los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que Hal representa un átomo de flúor.

5. Los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R representa un radical CH2OH.

6. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 cuyos nombres son los siguientes:

(3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)-4-etil-7-fluoro-3a,4,10,11,12,13,15,15a-octahidro-18-(hidroximetil)11-metoxi-3a,7,9,11,13,15-hexametil-10-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-.beta. D-xilo-hexopiranosil]oxi]-14,1(nitriloetano)-2H-oxaciclotetradecino[4,3-d]oxazol-2,6,8(7H,9H)-triona, y (3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)-4-etil-7-fluoro-3a,4,10,11,12,13,15,15a-octahidro-18-[[[(4quinoleinil)carbonil]oxi]metil]-11-metoxi-3a,7,9,11,13,15-hexametil-10-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-.beta. D xilo-hexopiranosil]oxi]-14,1-(nitriloetano)-2H-oxaciclotetradecino[4,3-d]oxazol-2,6,8(7H,9H)-triona.

7. Compuesto de fórmula (I) definido en la reivindicación 1, caracterizado por que se trata la (3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR,18S)-4-etil-7-fluoro-3a,4,10,11,12,13,15,15a-octahidro-18-(hidroximetil)-11metoxi-3a,7,9,11,13,15-hexametil-10-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-.beta. D-xilo-hexopiranosil]oxi]-14,1(nitriloetano)-2H-oxaciclotetradecino[4,3-d]oxazol-2,6,8(7H,9H)-triona.

8. Como medicamentos, los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Como medicamentos, los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 6 ó 7, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un medicamento definido en la reivindicación 8 ó 9.

11. Procedimiento de preparación de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que se somete un compuesto de fórmula (II):

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en la que Hal representa un átomo de halógeno, OM representa un grupo hidroxilo bloqueado, a la acción de un compuesto de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que m representa un número entero comprendido entre 1 y 8, para obtener el compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

después se libera el hidroxilo en 2 para obtener el compuesto de fórmula (V): que se somete a la acción de un agente de desbencilación para obtener el compuesto de fórmula (VI).

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que se somete a la acción de un agente de ciclación para obtener el compuesto de fórmula (IA):

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en el que R representa un radical (CH2)mOH, que se somete a la acción de un agente de alquilación o de acilación del grupo (CH2)mOH compuesto de fórmula (IB) correspondiente en el que B representa un grupo COAr o (CH2)nAr, después, si se desea se esterifica el grupo OH en 2' y/o se somete a la acción de un ácido para obtener una sal del compuesto de fórmula (I) obtenido.

12, Como productos químicos nuevos, los compuestos de fórmulas (lV), (V) y (VI) definidos en la reivindicación

11.

13. Variante del procedimiento según la reivindicación 11, caracterizada por que se somete un compuesto de fórmula (IIIA):

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10 en la que A, R, R1 y R2 conservan su significado precedente y OM representa un grupo hidroxilo bloqueado, a la acción de un agente de halogenación para obtener el compuesto de fórmula (IB):

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que se somete si se desea, a la acción de un agente de liberación del grupo hidroxilo en 2', para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que Z es un átomo de hidrógeno que se somete, si se desea a la 15 acción de un agente de esterificación del grupo OH en 2' o a la acción de un ácido para formar la sal.