Cristal de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,

2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se relaciona con nuevos cristales de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-l,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico desarrollados como fármaco antirreumático.TÉCNICA ANTERIOR [0002] El ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico (en adelante llamado “T-5224”) tiene una excelente acción antiartrítica y tiene una acción supresora osteoclástica por actividad artrítica, y se ha desarrollado como agente antirreumático (documento de patente 1).

En el documento de patente 1, se describe un procedimiento de fabricación por cristalización de T-5224 a partir de solventes mixtos de cloroformo y metanol.

Sin embargo, el cristal de T-5224 (en adelante llamado “cristal de tipo I”) producido por este procedimiento de fabricación tiene los siguientes defectos:

(1) su volumen específico es grande, (2) es fácil de cargarse con electricidad, (3) no es fácil de manipular, (4) en el cristal, contiene cloroformo y metanol, que son los solventes (clase 2), cuya cantidad de residuo en una medicina debe ser regulada, etc.

Además, no puede decirse que este procedimiento de fabricación sea un procedimiento de fabricación industrialmente rentable, ya que (5) se produce un desecho líquido que contiene cloroformo en grandes cantidades y las cargas ambientales son grandes.

Por lo tanto, el cristal de tipo I no puede resultar satisfactorio como principio activo farmacéutico.

[Documento de patente 1] Folleto de publicación internacional Nº WO03/042.150.DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMA QUE LA INVENCIÓN HA DE RESOLVER [0004] Como principio activo farmacéutico, se espera firmemente un cristal de T-5224, que (1) tenga un pequeño volumen específico, (2) difícilmente se cargue con electricidad, (3) se manipule fácilmente, (4) se produzca utilizando un solvente que sea seguro para el cuerpo humano, (5) se produzca en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) cuya producción en masa sea posible. MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA [0005] En estas circunstancias, los presentes inventores de la presente invención han realizado a fondo una investigación intensiva y, como resultado, han visto que el cristal de T-5224 que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante llamado “cristal de tipo II”) y el cristal de T5224 que tiene picos en las posiciones de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 y 26,0º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante llamado “cristal de tipo III”) son excelentes como principio activo farmacéutico, ya que (1) su volumen específico es pequeño, (2) difícilmente se cargan con electricidad, (3) son fáciles de manipular, (4) se producen utilizando un solvente que es seguro para el cuerpo humano,

(5) se producen en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) es posible su producción en masa, y han completado la invención. EFECTO DE LA INVENCIÓN [0006] Los cristales de la presente invención, que

(1) tienen un pequeño volumen específico, (2) se cargan difícilmente con electricidad, (3) son fácilmente manipu

lados, (4) se producen utilizando un solvente que es seguro para el cuerpo humano, (5) se producen en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) cuya producción en masa es posible, son útiles para un principio activo farmacéutico. MEJOR MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN [0007] La presente invención es descrita con detalle como sigue.

La presente invención se relaciona con el cristal de tipo II, que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo, y el cristal de tipo III, que tiene picos en las posiciones de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 y 26,0º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.

Estos cristales de la presente invención no eran en absoluto conocidos hasta ahora, no se describen en absoluto en el documento de patente 1 y son cristales nuevos.

Además, los picos característicos de la di-fracción de rayos X del polvo pueden cambiar según las condiciones de medición.

Por lo tanto, los picos de la difracción de rayos X del polvo de los compuestos de la presente invención no son interpretados de manera estricta.[0008] Se explica el procedimiento de fabricación de los compuestos de la presente invención.

El cristal de tipo II, por ejemplo, puede ser producido por un procedimiento de fabricación como se muestra a continuación.

Además, la abreviatura “Tr” significa “trifenilmetilo” en lo que viene a continuación. [Procedimiento de fabricación 1][0009] El cristal de tipo II puede ser producido por recristalización del cristal de tipo I con solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona, agua y sulfóxido de dimetilo.

El método para disolver el cristal de tipo I no está particularmente limitado; por ejemplo, se mencionan (1) un método para calentar y disolver el cristal de tipo I en solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona, agua y sulfóxido de dimetilo, y (2) un método para calentar y disolver el cristal de tipo I en solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona y sulfóxido de dimetilo y añadir agua manteniendo el estado de disolución.

A continuación, se puede producir el cristal de tipo II enfriando esta solución.

Se puede añadir si es necesario cristal semilla del cristal de tipo II.

En caso de añadir cristal semilla del cristal de tipo II, la temperatura de adición puede ser la temperatura del estado en que se disuelve el cristal de tipo I, y puede ser preferiblemente de 60-65ºC.

La cantidad de adición de cristal semilla no está particularmente limitada.

La cantidad de agua utilizada es preferiblemente de 7,5 a 15 veces en volumen (v/p) con respecto al peso estándar del cristal de tipo I.

La cantidad de sulfóxido de dimetilo utilizada es preferiblemente de 0,3 a 0,6 veces en volumen (v/v) con respecto al volumen estándar de agua.

La cantidad de uno o más solventes utilizados seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona está preferiblemente dentro del rango para (el uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona y sulfóxido de dimetilo)/(agua) de 70/30 a 75/25.

Además, se puede producir el cristal de tipo II utilizando el cristal de tipo III en lugar del cristal de tipo I según el método antes descrito. [Procedimiento de fabricación 2][0010] Se puede producir el cristal de tipo II por neutralización-cristalización con ácido después de disolver la suspensión del cristal de tipo I por adición de base.

Se puede realizar la neutralización-cristalización por adición de cristal semilla del cristal de tipo II si es necesario.

Como solventes utilizados en esta producción, se citan solventes mixtos a base de cetonas, tales como acetona y 2-butanona, y agua.

Como base, se citan, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de cesio e hidróxido de bario; hidrógeno carbonatos de metal alcalino, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; carbonatos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de bario; amoníaco, y similares.

Como base preferible, se cita un hidróxido de metal alcalino, y son más preferibles el hidróxido de so-dio y el hidróxido de potasio.

Se puede añadir la base en forma sólida, pero se prefiere disolver la base en agua y añadirla.

Como ácido, se cita, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido bromhídrico, y es preferible el ácido clorhídrico.

Como cetonas, es preferible la acetona.

Como solubilizador,...

1. Cristal de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.

2. Cristal de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico que tiene picos en las posiciones de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 y 26,0º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.