MÉTODO PARA OBTENER ENANTIÓMEROS PUROS DE UN DERIVADO DE PIRIDAZINONA.

Método para obtener enantiómeros puros de un derivado de piridazinona Campo técnico La presente invención se refiere a un método para la preparación de enantiómeros ópticamente activos de [[4- (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I), en particular el enantiómero (-) de (I). Además, la invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina del enantiómero (-). Antecedentes de la invención La mezcla racémica de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I) ha sido descrita ya en la Patente Europea No. 383449 B1 de esta entidad solicitante. Se comprobó que el compuesto (I) es potente en el tratamiento de fallo cardiaco congestivo y presenta una importante unión a troponina dependiente de calcio. Los enantiómeros ópticamente activos de (I) han sido ya descritos en la Patente Europea No. 565546 B1 de esta misma entidad solicitante. Quedó demostrado que la potencia cardiotónica se debe predominantemente al enantiómero (-) de (I). También se ha descrito ya un método para la preparación del enantiómero (-) puro de (I) empleando el enantiómero (-) ópticamente puro de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona (II) como compuesto intermedio. El compuesto racémico (II) se puede sintetizar por métodos conocidos en la bibliografía al respecto (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Sin embargo, la resolución del compuesto racémico (II) ha resultado ser muy difícil debido a que el grupo 4-amino de la molécula es débilmente básico. Las sales de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)piridazinona con ácidos ópticamente activos se hidrolizan tras la cristalización fácilmente de nuevo al compuesto (II) y al compuesto a resolver, lo cual interfiere con el método de resolución o hace que el mismo sea totalmente imposible. La separación de los enantiómeros puros del compuesto (II) en una columna HPLC quiral ha sido descrita en la solicitud de Patente Europea No. 208518. Sin embargo, este método no es aplicable a escala industrial. También se ha descrito en la bibliografía al respecto (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)) una síntesis enantioselectiva en siete etapas de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona a partir de ácido (+)-2-cloropropiónico. El rendimiento total de este método es de solo 12% proporcionando (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)piridazinona con una pureza óptica de 97,2%. En la referida Patente Europea No. 565546 B1 se comprobó que el compuesto intermedio racémico (II) puede ser resuelto por tratamiento de (II) con ácido L- o D-tartárico en exceso en 2-propanol y recuperación de la sal cristalina diastereomera. La pureza óptica del producto se aumentó adicionalmente disolviendo en dioxano el producto basificado recuperado. El residuo racémico se cristalizó en dioxano y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para proporcionar el enantiómero puro deseado del compuesto intermedio (II). El enantiómero (-) puro de (I) se preparó tratando el enantiómero (-) del compuesto intermedio (II) adicionalmente con nitrito sódico y malononitrilo en condiciones ácidas, como se ha descrito en la referida Patente Europea No. 383449 B1. 2   Incluso en el caso de que este método proporcione el enantiómero (-) puro de (I), la necesidad de utilizar dioxano dañino limita su aplicabilidad a gran escala. Por tanto, existe la necesidad de disponer de un método mejorado para la preparación del enantiómero (-) puro de (I). Descripción de los dibujos La figura 1 es el patrón de difracción de rayos X de polvo en el intervalo 3 - 33 2º de la forma polimórfica I de (-)-[[4- (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo. Resumen de la invención Se ha comprobado ahora que se puede preparar el enantiómero (-) sustancialmente puro de (I) de forma más conveniente y sin dioxano en el caso de que la resolución se efectúe en dos etapas de síntesis diferentes. La etapa de resolución inicial comprende resolver el compuesto intermedio racémico (II) y la etapa de resolución final comprende resolver el producto final (I) enriquecido enantioméricamente. Igualmente, se ha comprobado que la etapa de resolución inicial da lugar a una mayor pureza óptica del compuesto intermedio (II) en el caso de que se utilice acetato de etilo como disolvente en lugar de 2-propanol. Además, se ha comprobado que el componente menor en una mezcla enantiómera parcialmente enriquecida del producto final (I) puede ser separado por cristalización en acetona. De este modo, la invención proporciona un método para preparar (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro, comprendiendo el método las etapas de: a) resolver 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica por precipitación con un ácido de resolución en presencia de un disolvente; b) tratar la 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona recuperada, que está enriquecida en el enantiómero (-), con nitrito sódico y malononitrilo; c) dejar que el [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo resultante, que está enriquecido en el enantiómero (-), entre en contacto con acetona; d) separar el precipitado; e) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa d), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro. Por otro lado, la invención proporciona un método para preparar (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro, cuyo método comprende las etapas de: a) suspender [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que está enriquecido en el enantiómero (-), en acetona como disolvente; b) separar el precipitado; c) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa b), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro. La presente invención también proporciona un método para la resolución óptica de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5metil-3(2H)-piridazinona racémica, cuyo método comprende las etapas de: a) poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L-tartárico en acetato de etilo como disolvente; b) recuperar la sal cristalina; y c) basificar opcionalmente la sal para formar la correspondiente base libre. Por otro lado, la presente invención proporciona una nueva forma polimórfica cristalina de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro- 4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo y métodos para su preparación. 3   Descripción detallada El término óptica y sustancialmente puro significa aquí una pureza óptica por encima del 90% aproximadamente, con preferencia mayor del 95% y más preferentemente mayor del 99%, expresada como el porcentaje de exceso enantiómero. Los términos resolver y resolución están destinados a incluir la separación completa o parcial de los dos enantiómeros ópticos. De acuerdo con la presente invención, el compuesto racémico (II) se resuelve preferentemente haciendo reaccionar la mezcla racémica de (II) con ácido D- o L-tartárico en acetato de etilo como disolvente. Convenientemente, el acetato de etilo disolvente contiene de 0 a 6% en peso aproximadamente, con preferencia de 2 a 4% en peso, más preferentemente alrededor de 3% en peso de agua. Es preferible utilizar ácido D- o L-tartárico y el compuesto (II) en cantidades aproximadamente equimolares. Las sales diastereómeras de (-)6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil- 3(2H)-piridazinona con ácido D-tartárico o de la correspondiente (+) 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)piridazinona con ácido L-tartárico cristalizan en acetato de etilo en buen rendimiento. La sal diastereómera cristalina se puede filtrar y la base libre se puede liberar basificando la sal, por ejemplo, con solución de carbonato potásico o amoniaco. El licor madre puede ser recuperado después de la filtración y tratado adicionalmente con el fin de recuperar el enantiómero que no se separó previamente por precipitación. El tratamiento puede comprender, por ejemplo, enfriar el licor madre y recuperar la sal diastereómera cristalina resultante. Habitualmente, el producto obtenido por el método antes descrito contiene alrededor de 90% en peso del enantiómero deseado de (II). La pureza del producto se puede aumentar a 96% en peso aproximadamente por recristalización. El acetonitrilo es el disolvente preferido para la recristalización. Por ejemplo, el producto que está enriquecido en el enantiómero (-) se recristaliza añadiendo el producto a acetonitrilo disolvente, refluyendo la mezcla y filtrando el precipitado. El filtrado se concentra,... [Seguir leyendo]

1. Forma polimórfica cristalina de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que tiene las siguientes posiciones de picos: Angulo 2 (º) 8,7 9,5 12,2 15,4 15,9 17,7 18,4 19,2 20,3 21,4 21,8 23,1 24,6 25,7 27,4 2. Método para la obtención de la forma polimórfica cristalina de la reivindicación 1 que comprende preparar (-)-[[4- (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo mediante un método que comprende las etapas de: óptica y sustancialmente puro, (a) resolver 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica por precipitación con un ácido de resolución en presencia de un disolvente; (b) tratar la 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona recuperada, que está enriquecida en el enantiómero (-), con nitrito sódico y malononitrilo; (c) dejar que el [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo resultante, que está enriquecido en el enantiómero (-), entre en contacto con acetona; (d) separar el precipitado; (e) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa d), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3- piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro y, si es necesario, calentar el producto a una temperatura de al menos 70º C. 3. Método según la reivindicación 2, en donde el disolvente es acetato de etilo, ispropanol, isobutanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetona o acetonitrilo. 4. Método según la reivindicación 3, en donde el disolvente es acetato de etilo. 5. Método según la reivindicación 4, en donde el disolvente comprende hasta 6% en peso de agua. 6. Método según la reivindicación 5, en donde el disolvente comprende hasta 2-4% en peso de agua. 7. Método según la reivindicación 6, en donde el disolvente comprende alrededor de 3% en peso de agua. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ácido de resolución es ácido D- o L-tartárico. 9. Método para la obtención de la forma polimórfica cristalina de la reivindicación 1, que comprende preparar (-)-[[4- (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo mediante un método que comprende las etapas de: óptica y sustancialmente puro, (f) suspender [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que está enriquecido en el enantiómero (-), en acetona como disolvente; (g) separar el precipitado; (h) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa (b), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro y, si es necesario, calentar el producto a una temperatura de al menos 70º C. 10. Método según la reivindicación 9, en donde la acetona disolvente comprende hasta 2% en peso de agua. 9   11. Método para la obtención de la forma polimórfica cristalina de la reivindicación 1, que comprende calentar (-)-[[4- (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que es una mezcla de la forma polimórfica I y de cualquier otra forma polimórfica, a una temperatura de al menos 70º C durante el período de tiempo necesario para la formación de la forma polimórfica I pura.