METODO PARA LA ELABORACION DE CARBOXILATOS DE DIFLUORMETILPIRAZOLILO.
Método para la preparación de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluormetilo de la fórmula general (I),
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/061833.
Solicitante: BASF SE.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BASF SE08265920PF 0000058522,67056 LUDWIGSHAFEN.
Inventor/es: GROTE, THOMAS, RHEINHEIMER, JOACHIM, KEIL, MICHAEL, RACK, MICHAEL, ZIERKE, THOMAS, DIETZ,JOCHEN, LOHMANN,JAN,KLAAS, LOHR,SANDRA, SMIDT,SEBASTIAN PEER, SUKOPP,MARTIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D237/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › que tienen menos de tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
Clasificación PCT:
- C07D237/04 C07D 237/00 […] › que tienen menos de tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07F7/04 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Esteres de los ácidos silícicos.
Fragmento de la descripción:
Método para la elaboración de carboxilatos de difluormetilpirazolilo.
La presente invención se refiere a un método para la elaboración de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluorometilo.
La WO 92/12970 describe carboxamidas de (3-difluorometil-1-metilpirazol-4-ilo) y su uso como fungicidas. La elaboración se efectúa a partir de un 2,2-difluoraceto acetato, el cual reacciona de manera sucesiva con trietilortoformiato y con metilhidrazina; se obtiene el éster de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico que se hidroliza después hasta ácido carboxílico. Después de haberse convertido en el cloruro de ácido, este reacciona con una amina adecuada hasta producir la amida correspondiente. El suministro del éster acetoacético 4,4-difluorado necesario como producto de partida (educto) es, no obstante, comparativamente costoso y complicado y representa un obstáculo para este método.
La WO 2005/044804 describe ésteres alquílicos de ácidos carboxílicos heterocíclicos sustituidos con fluorometilo así como su elaboración mediante intercambio de halógeno en los correspondientes ésteres de ácido carboxílico heterocíclicos sustituidos con clorometilo y su posterior procesamiento para producir anilidas de los ácidos carboxílicos heterocíclicos sustituidos con fluorometilo. El uso de productos de fluorización es, no obstante, costoso y requiere requisitos especiales en medidas de seguridad y los aparatos usados.
De esta manera, el problema en el que se fundamenta la presente invención es suministrar métodos alternativos para la elaboración de carboxilatos de (3-difluorometilpirazol-4-ilo) y sus derivados, los cuales provengan de productos cuyo suministro sea menos dispendioso que, por ejemplo, el suministro de 4,4-difluoroacetoacetatos.
De manera sorprendente se ha encontrado que este problema se resuelve mediante la reacción de derivados de acetato sustituidos con 4,4,4-trihalógeno de la fórmula II definida más adelante con clorosilanos en presencia de magnesio u otros metales del grupo 1, 2, 3, 4 ó 12 del sistema periódico y conversión a continuación del producto de reacción con una hidracina o derivado de hidracina.
De esta manera, es objeto de la presente invención un método para la elaboración de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluorometilo de la fórmula general I,
donde
R1 representa alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C8-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8 y benzilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ry1 seleccionados independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o nitro; y
R2 representa hidrógeno, alquilo de C1-C4, bencilo o fenilo; los dos sustituyentes nombrados de último pueden estar sin sustituir o sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ry2 independientemente uno de otro entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o haloalcoxi de C1-C4;
en el cual se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula general II
donde X representa flúor, cloro o bromo, R1 posee uno de los significados dados previamente y R4 representa alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, alquenilo de C2-C8, bencilo o fenilo, con un compuesto silano de la fórmula general R3nSiCl(4-n), donde n representa 1, 2 ó 3 y los sustituyentes R3 independientemente uno de otro se seleccionan entre alquilo de C1-C8 o fenilo, y con un metal que se selecciona entre los metales del grupo 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico y tiene un potencial redox de menos de -0,7 V, respecto de un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa); y
b) la mezcla de reacción del paso a) con un compuesto de la fórmula general III
en la cual R2 posee uno de los significados previamente dados.
El método de acuerdo con la invención está ligado con una serie de ventajas. Proporciona el compuesto pirazol de la fórmula II con un alto rendimiento y, en el caso de la reacción con hidracinas sustituidas III (R2
Los términos usados en la definición de las variables de los grupos orgánicos son términos colectivos, como por ejemplo la expresión "halógeno", los cuales son representativos para los miembros individuales de estos grupos de unidades orgánicas. El sufijo Cx-Ci designa en el caso respectivo el número de átomos de carbono posibles.
El término "halógeno" designa respectivamente flúor, bromo, cloro o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
Son ejemplos de otros significados: el término "alquilo de C1-C6", tal como aquí se usa y en los términos alcoxi de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di(alquil de C1-C6)amino, alquiltio de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfoxilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, y alquilcarboniloxi de C1-C6, designa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, el cual comprende 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo y sus isómeros. Alquilo de C1-C4 comprende, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo.
El término "haloalquilo de C1-C6", tal como aquí se usa y en las unidades de haloalquilo de haloalcoxi de C1-C6, describe grupos alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, donde los átomos de hidrógeno de estos grupos se han reemplazado parcial o totalmente por átomos de halógeno, por ejemplo haloalquilo de C1-C4, como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoretilo, etc.
El término "alcoxi de C1-C6" describe grupos alquilo saturados, de cadena recta o ramificada, que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, los cuales están ligados por un átomo de oxígeno. Ejemplos comprenden alcoxi de C1-C6, como por ejemplo metoxi, etoxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butoxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi,...
Reivindicaciones:
1. Método para la preparación de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluormetilo de la fórmula general (I),
donde
R1 representa alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C8-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8
o representa opcionalmente bencilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ry1 seleccionados independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o nitro; y
R2 representa hidrógeno, alquilo de C1-C4, bencilo o fenilo; los dos sustituyentes mencionados de último pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ry2 seleccionados independientemente uno de otro entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o haloalcoxi de C1-C4;
por el cual se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula general (II)
en la cual X representa flúor, cloro o bromo, R1 posee uno de los significados previamente indicados y R4 representa alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, alquenilo de C2-C8, bencilo o fenilo,
reacciona con un compuesto de silano de la fórmula general R3nSiCl(4-n),
en la cual n representa 1, 2 ó 3 y los sustituyentes R3 se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C8 o fenilo, y
con un metal que se selecciona entre los metales de los grupos 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico y tiene un potencial redox de menos de -0,7 V, respecto de un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa), y
b) la mezcla de reacción del paso a) reacciona con un compuesto de la fórmula general (III)
en la cual R2 tiene uno de los significados previamente indicados.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el metal es magnesio.
3. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual se emplea un compuesto de silano de la fórmula general
en la cual n representa 2 ó 3.
4. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual en el compuesto de silano los sustituyentes R3 se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C4.
5. Método según la reivindicación 3 ó 4, en el cual el compuesto de silano se selecciona entre cloruro de trimetilsililo, cloruro de etildimetilsililo, cloruro de dimetilpropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de n-butildimetilsililo, cloruro de 2-butildimetilsililo, cloruro de (2-metilpropil)dimetilsililo, dimetildiclorosilano, dietildiclorosilano y cloruro de terc.-butildimetilsililo.
6. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual R4 en la fórmula II se selecciona entre alquilo de C1-C4 o bencilo.
7. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción en el paso a) se efectúa esencialmente de manera anhidra.
8. Método según la reivindicación 7, en el cual se realiza la reacción en el paso a) en un solvente seleccionado entre N-alquilo(de C1-C4)lactamas, N-di(alquilo de C1-C4)amidas de ácidos carboxílicos de C1-C4 alifáticos, N,N,N',N'-tetra(alquilo de C1-C4)alquilureas, 1,3-di(alquilo de C1-C4)hexahidropirimidin-2-ona y 1,3-di(alquilo de C1-C4)imidazolin-2-ona.
9. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual se realiza la reacción en el paso b) en presencia de agua.
10. Método según la reivindicación 9, en el cual se realiza la reacción en el paso b) en una mezcla de alcanol de C1-C4 y agua.
11. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual en las fórmulas I y II R1 representa alquilo de C1-C4 o bencilo.
12. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual el compuesto de la fórmula general (III) se selecciona entre alquilo(de C1-C4)hidrazinas e hidrato de hidrazina.
13. Método para la preparación de un ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula general (IV)
en la cual R2 tiene uno de los significados previamente indicados, que comprende
i) la preparación de un compuesto de la fórmula I según un método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10, y
ii) una hidrólisis del compuesto I para producir ácido carboxílico IV.
14. Método según la reivindicación 13, en el cual la hidrólisis básica se efectúa en presencia de una solución de hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalino térreo.
15. Método para la preparación de anilidas de ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula general (V),
en la cual
R2 tiene el significado previamente indicado;
R5 se selecciona entre halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6 ó haloalquiltio de C1-C6;
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R6 se selecciona entre alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6,
y los 6 residuos previamente mencionados están sin sustituir o pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o pueden tener 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Ray; Ray se seleccionan independientemente uno de otro entre ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxilo, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di(alquilo de C1-C6)amino, alquilo(de C1-C6)sulfonilo, alquilo(de C1-C6)sulfoxilo, formilo, alquilcarbonilo de C1-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, formiloxi y alquilcarboniloxi de C1-C6; cicloalquilo de C3-C14 o fenilo, los cuales están sin sustituir o pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos Rax, y Rax se seleccionan independientemente uno de otro entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxilo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alqueniloxi de C2-C6, alquiniloxi de C2-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di(alquilo de C1-C6)amino, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfoxilo de C1-C6, formilo, alquilcarbonilo de C1-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, formiloxi y alquilcarboniloxi de C1-C6;
que comprende:
i) la preparación de un carboxilato de pirazol de la fórmula I mediante un método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10 y la reacción del carboxilato de pirazol de la fórmula I con un compuesto amino de la fórmula VI
en la cual m, R5 y R6 tienen los significados previamente nombrados; o
ii) preparación de un ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula IV mediante un método de acuerdo con la reivindicación 11, opcionalmente la transferencia del ácido pirazol-4-carboxílico IV a su haluro de ácido carboxílico y la posterior reacción del ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula IV o de su haluro de ácido carboxílico con un compuesto de amino de la fórmula VI.
16. Compuesto de la fórmula A
en la cual R1 y R4 tienen uno de los significados indicados para la fórmula II y R3 se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C8 o fenilo.
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