MEDICAMENTOS TERAPÉUTICOS PARA INDUCIR TOLERANCIA.

Uso de una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos en la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia a un antígeno en un paciente en el que al paciente se le administra un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE y en donde la combinación de la prostaglandina o agonista de la misma y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se utiliza para inducir tolerancia a un antígeno en el paciente,

con la excepción del tratamiento de artritis reumatoide

Medicamentos terapéuticos para inducir tolerancia.

La presente invención trata de medicamentos terapéuticos y usos; en particular de los medicamentos que inducen la tolerancia hacia un antígeno en un paciente.

La inmunidad de un organismo hacia un antígeno surge como consecuencia de un primer encuentro con el antígeno y la subsiguiente producción de las moléculas de inmunoglobina, por ejemplo, anticuerpos, capaces de aglutinar selectivamente ese antígeno. Además, la respuesta inmune está controlada por células T que pueden ser específicas del antígeno. La inmunidad permite la rápida captación, usualmente por estimulación a una respuesta inflamatoria, de las células que pueden desechar al antígeno extraño. Bajo ciertas circunstancias, el sistema de respuesta inmune hacia los antígenos no se produce debido a los mecanismos llamados de "tolerancia". Por ejemplo, un sistema inmune puede normalmente discriminar antígenos extraños y constituyentes del propio organismo, debido al mecanismo a través del cual todos los linfocitos B que podrían producir potencialmente anticuerpos a los elementos constituyentes de su propio organismo ("antígenos propios") son destruidos durante el desarrollo, eliminan de por ello la capacidad del organismo para producir anticuerpos directos a un antígeno propio.

La tolerancia es probablemente un proceso activo. Esto significa que la tolerancia periférica se adquiere donde un antígeno se presenta a una célula T en un medio particular (ej, altos niveles de IL-10 y bajos niveles de IL-12). Las células T entonces circulan y cuando se encuentran con ese antígeno específico otra vez, no montan una respuesta inmune (células T anérgicas) o aumentan una respuesta acallada (células T regulatorias). Un papel para las células T regulatorias ha sido propuesto en la tolerancia. Las células T regulatorias están programadas por el medio de la célula que presenta el antígeno para reaccionar con su antígeno cognado mediante la liberación de citoquinas "reguladores-bajos". Las primeras células regulatorias tales descritas fueron inducidas por IL-10 (Groux et al., 1997, Nature 389:737-742).

Donde la tolerancia falla, el organismo podría producir una respuesta celular inmune (incluyendo células T citotóxicas) a los constituyentes normales del organismo, produciendo una "enfermedad autoinmune". Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen lupus eritematoso sistémico (SLE), esclerosis múltiple (SE) y enfermedad de Hashimoto.

En algunas circunstancias, incluso una respuesta normal del sistema inmune hacia los antígenos extraños pueden producir resultados indeseables, tal como en el caso del tejido o injerto de órgano o transplante, donde el sistema inmune del tejido o del órgano receptor reconoce injerto del tejido u órgano o el transplante como extraño y actúa rechazándolo.

Uno de los inconvenientes de los métodos existentes en el tratamiento o las condiciones o las enfermedades inmunes o inflamatorias, sin embargo, es el rango limitado de opciones y su inadecuación terapéutica. Por ejemplo, los glucocorticosteroides usados para el tratamiento de la enfermedad respiratoria tienen efectos tóxicos en muchos pacientes, y las alternativas como la ciolosporina A o el interferon γ son de alto riesgo, caras y generalmente insatisfactorias.

Inesperadamente, el inventor ha encontrado que hay un efecto de sinergia entre una prostaglandina que estimula la producción de cAMP en macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la fosfodiesterasa (PDE) en la liberación de interleucina - 10 (IL-10) de las células del sistema inmune. Por otra parte, el inventor ha encontrado que hay una marcada estimulación de la IL-10 e inhibición de la interleucina-12 (IL-12) en las células del sistema inmune cuando una prostaglandina que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se utilizan en combinación. En presencia de un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE, la estimulación de la IL-10 por ambos PGE y 19-hidroxi PGE se incrementó notablemente.

Los inhibidores selectivos tipo IV de la PDE tales como Rolipram son conocidos por aumentar los niveles del cAMP y de IL-10 en monocitos /macrófagos estimulados con la capa bacterial del lipopolisacárido (LPS) (Strassman et al., 1994 J. Exp. Med..180: 2365-70; Kraan et al., 1995 J. Exp. Med. 181: 775-9; Kambayashi et al., 1995 J. Immunol. 155: 4909-16). Inesperadamente, el inventor ha encontrado que hay un efecto sinérgico entre una prostaglandina que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE sobre la liberación de IL-10 a partir de células del sistema inmunológico, que resulta en un gran aumento en la liberación de IL-10.

El inventor también muestra un aumento en la actividad de la PDE que se deriva de la aplicación tanto de PGE y de 19-hidroxi PGE. Se trata de una retroalimentación negativa directa para reducir el efecto del estímulo. El uso de un PGE y un inhibidor efectivo tipo IV de la PDE aumenta el mensaje de PDE aún más, pero entonces la fosfodiesterasa sintetizada es anulada por la presencia del inhibidor.

En las enfermedades derivadas de una respuesta inmune anormal o no deseada, a menudo hay una deficiencia en IL-10 y/o un aumento de la IL-12. Este desequilibrio en la IL-10 puede ser perjudicial para el desarrollo de células T cooperadora útiles, en particular las células T reguladoras; un predominio de las células T cooperadoras tipo 1 sobre las tipo 2 se cree que es característico de enfermedad autoinmune. Por lo tanto, la estimulación de la producción de IL-10 y la inhibición de la IL-12 se cree que induce un entorno de tolerancia para la activación de células T.

El inventor propone ahora el uso de un tipo de inhibidor de tipo IV selectivo de la PDE en combinación con una prostaglandina o de agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos en la inducción de la tolerancia, o la tolerancia a un antígeno en un paciente.

Además, la combinación de un inhibidor tipo IV selectivo de la PDE y una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos es considerada por el inventor que logra el efecto deseable de reducir la cantidad de prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos o inhibidor PDE necesario para lograr un grado útil de un beneficio terapéutico, y/o reducir los efectos secundarios de la administración de prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos.

Por lo que el inventor es consciente, no ha habido ninguna sugerencia de que una combinación de una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en los macrófagos y un tipo de inhibidor selectivo tipo IV de la PDE podría utilizarse para estimular la producción de IL-10, y no ha habido ninguna sugerencia de un tratamiento con esta combinación para estimular la IL-10. Por otra parte, nunca ha habido ninguna sugerencia de que esta combinación puede ser utilizada para inhibir la producción de IL-12, o para inducir un ambiente de tolerancia para la activación de células T, o para inducir la tolerancia a un antígeno en un paciente.

El uso de una combinación de una prostalglandina y un inhibidor de PDE para aliviar los síntomas de la soriasis y trastornos proliferativos relacionados con la piel, ha sido sugerido en U.S. 4.034.087, sin facilitar realmente ningún ejemplo de uso de una prostaglandina y un inhibidor de PDE para tratarlas. Tal aplicación de un inhibidor de la PDE y PGE es antiinflamatoria más que inmunomoduladora. Moriuchi et al., 1998 Arthritis and Rheumatism 41 (9) S161 revela la uso de la pentoxifilina rolipram o en combinación con la PGE1 en el tratamiento de la artritis reumatoide.

El receptor principal de la prostaglandina E2 (PGE2) son los subtipos EP2 y EP4, sin embargo, otros receptores de sub-tipos existen, nombrados como, EP1 y EP3. Los receptores EP2 y EP4 se acoplan con adenilciclasa y usan cAMP elevado como sistema mensajero. Los niveles de cAMP en los tejidos se rigen tanto por la síntesis y catabolismo de la PDE. PDE puede ser bloqueado por inhibidores específicos. El inventor cree, pero sin estar relacionado por ninguna teoría, que la administración de inhibidor selectivo tipo IV de la PDE aumentará el efecto de una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción cAMP en los macrófagos... [Seguir leyendo]

1. Uso de una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos en la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia a un antígeno en un paciente en el que al paciente se le administra un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE y en donde la combinación de la prostaglandina o agonista de la misma y el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se utiliza para inducir tolerancia a un antígeno en el paciente, con la excepción del tratamiento de artritis reumatoide.

2. Uso de un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE en la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia a un antígeno en un paciente en el que al paciente se le administra una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos y en donde la combinación de la prostaglandina o agonista de la misma y el inhibidor selectivo tipo IV de PDE se utiliza para inducir la tolerancia a un antígeno en el paciente.

3. Uso de una combinación de una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE en la fabricación de un medicamento para inducir la tolerancia a un antígeno en un paciente.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el inhibidor selectivo de la PDE tipo IV es uno de rolipram, CP80 633, CP102 995, CP76 593, Ro-20-1724, denbufilina, CDP 840, PR 73401 o RS 33793.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde la prostaglandina o agonista de la misma es una de las prostaglandina E2, como la prostaglandina E₂ o un análogo de la misma, carboprost, dinoprostona, gemeprost, el misoprostol, alprostadil, lamaprost, butaprost, 11-desoxi PGE1, AH23848, AH13205, 19-hidroxi PGE1 o 19-hidroxi PGE2 o agonista de la misma.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde la prostaglandina es una 19-hidroxi PGE.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el medicamento es administrado localmente en un sitio donde la tolerancia es necesaria.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el medicamento está formulado para ser administrado sistémicamente.

9. Uso según la reivindicación 8 en donde el medicamento está formulado para ser administrado oralmente.

10. Uso según la reivindicación 8 en donde el medicamento se formula como un supositorio o la cápsula.

11. Uso según la reivindicación 10 en el que el supositorio o la cápsula tiene un recubrimiento entérico para liberación de la prostaglandina o agonista de la misma y/o el inhibidor selectivo de tipo IV de la PDE en el intestino del paciente.

12. Uso según la reivindicación 11 para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la luchar contra una enfermedad o condición asociada con rechazo de trasplante.

14. Uso según la reivindicación 13 donde la enfermedad o condición asociada con el rechazo de trasplantes incluye enfermedad del injerto contra el huésped o enfermedad del huésped contra el injerto.

15. Uso según la reivindicación 13 o 14 en el que el medicamento se administra antes del trasplante.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune que sea otra que la artritis reumatoide.

17. Uso según la reivindicación 16 donde la enfermedad autoinmune, es seleccionada de mixoedema primario, tirotoxicosis, anemia perniciosa, gastritis autoinmune atrófica, enfermedad de Addison, IDDM, el síndrome de Goodpasture, miastenia grave, oftalmía simpática, MS, anemia hemolítica autoinmune, leucopenia idiopática, colitis ulcerosa, dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de intestino irritable, SLE, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis, enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca/herpetifomis dermatitis y enfermedad desmielinizante.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de una enfermedad o condición alérgica en el paciente.

19. Uso según la reivindicación 18 donde la enfermedad o condición alérgica es el asma alérgico.

20. Uso según la reivindicación 19 donde la prostaglandina es un 19-hidroxi PGE, y en donde el medicamento es formulado en forma de aerosol para la administración al árbol bronquial o los pulmones del paciente.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en el que la tolerancia a los antígenos es para tratar una respuesta inmune anormal o no deseada al antígeno en el paciente.

22. Uso según la reivindicación 21 donde la respuesta inmune anormal o no deseada implica una deficiencia en la producción de IL-10 y/o un aumento en la producción de IL-12.

23. Un sistema terapéutico para el uso en la inducción de tolerancia a un antígeno en un paciente, el sistema comprendiendo una prostaglandina o agonista de la misma que estimula la producción de cAMP en macrófagos y un inhibidor selectivo tipo IV de la PDE.

24. Un sistema terapéutico según la reivindicación 23 en el que el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE está en una preparación para administración sistémica.

25. Un sistema terapéutico según la reivindicación 24 en el que el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE se encuentra en una preparación para la administración oral.

26. Un sistema terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 en el que la prostaglandina o agonista está en una preparación para la administración sistémica, como la administración oral.

27. Un sistema terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 en donde la prostaglandina o agonista de la misma o del inhibidor selectivo tipo IV de la misma es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.

28. Un sistema terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27 para combatir una enfermedad o condición asociada con rechazo del trasplante.

29. Un sistema terapéutico según la reivindicación 28 donde la enfermedad o condición asociada con el rechazo de trasplantes comprende enfermedad del injerto contra el huésped o enfermedad del huésped contra el injerto.

30. Un sistema terapéutico según la reivindicación 28 o 29 donde la prostaglandina o agonista de la misma y/o el inhibidor de la PDE son para administración antes del trasplante.

31. Un sistema terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune que no sea la artritis reumatoide.

32. Un sistema terapéutico según la reivindicación 31 donde la enfermedad autoinmune, es seleccionada de un mixoedema primario, tirotoxicosis, anemia perniciosa, gastris autoinmune atrófica, enfermedad de Addison, DMID, el síndrome de Goodpasture, miastenia gravis, oftalmia simpática, MS, anemia hemolítica autoinmune, leucopenia idiopática, la colitis ulcerosa, dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de intestino irritable, SLE, la enfermedad y la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Behcet, la enfermedad celíaca/dermatitis herpetiforme, y enfermedad desmielinizante.

33. Un sistema terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27 para el tratamiento de una enfermedad o condición alérgica en el paciente.

34. Un sistema terapéutico según la reivindicación 33 donde la enfermedad o condición alérgica es el asma alérgico.

35. Un sistema terapéutico según la reivindicación 34 donde la prostaglandina es un 19-hidroxi PGE, y en donde el 19-hidroxi PGE, y opcionalmente el inhibidor selectivo tipo IV de la PDE, son para administración al árbol bronquial o pulmones del paciente mediante un aerosol.

36. Un sistema terapéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 35, en el que la tolerancia al antígeno es para tratar una respuesta inmune anormal o no deseada al antígeno en el paciente.

37. Un sistema terapéutico según la reivindicación 36 en el que la respuestas inmune anormal o no deseada implica una deficiencia en la producción de IL-10 y/o un aumento en la producción de IL-12.