PROCEDIMIENTO PARA LA CRISTALIZACIÓN DE UN INHIBIDOR DE TRANSCRIPTASA INVERSA USANDO UN ANTI-SOLVENTE.

Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**que comprende las etapas de:(1) disolver el compuesto en un disolvente en una relación de aproximadamente 3,0 ml a aproximadamente 10,0 ml de disolvente a 1 gramo del compuesto; (2) filtrar la solución del compuesto para eliminar cualquier material particulado; (3) añadir un anti&8211;disolvente a la solución agitada a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora para alcanzar el punto de saturación de la solución que contiene el compuesto; (4) añadir a la solución una carga de semilla sólida de la Forma I, Forma II o Forma III del compuesto en la cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 por ciento en peso para formar una suspensión, en la que la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D cristalográficos de 14,5, 8,5, 8,0, 7,2, 6,7, 6,2, 5,2, 4,6, 4,4, 4,2 y 3,6 Angstroms, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D cristalográficos de 24,3, 13,9, 8,0, 6,9, 6,6, 5,5, 4,6, 4,5, 4,3, 4,2, 3,9, 3,6, 3,4, 3,3 y 3,2 Angstroms, y la Forma III se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D 20 cristalográficos de 12,2, 8,1, 6,4, 6,1, 4,7, 4,3, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2 y 3,0 Angstroms; (5) moler la suspensión para reducir el espesor de la suspensión; (6) añadir el anti-disolvente restante para alcanzar la composición de disolvente deseada de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % y moler la suspensión según sea necesario durante la adición; (7) enfriar lentamente la suspensión a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C; (8) envejecer durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas hasta que la concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio;(9) moler la suspensión, según sea necesario, para reducir el espesor de la suspensión; (10) filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino; (11) lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de la cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5-10 ml agua por gramo de compuesto; y (12) secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida de sequedad es inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando se usan la semilla de la Forma III y un disolvente diferente del 2-propanol, de lo contrario para producir la Forma I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1998/001999.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CROCKER, LOUIS, S., THOMPSON, ANDREW S., CLARKE,William , KUKURA,Joseph,L.,II.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 2 de Febrero de 1998.

Clasificación PCT:

  • A61K9/14 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • B01D9/00 SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01D SEPARACION (separación de sólidos por vía húmeda B03B, B03D, mesas o cribas neumáticas B03B, por vía seca B07; separación magnética o electrostática de materiales sólidos a partir de materiales sólidos o de fluidos, separación mediante campos eléctricos de alta tensión B03C; aparatos centrifugadores B04B;   aparato de vórtice   B04C; prensas en sí para exprimir los líquidos de las sustancias que los contienen B30B 9/02). › Cristalización (directamente a partir de la fase de vapor B01D 7/02; producción de monocristales C30B).
  • C07D265/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con heteroátomos unidos directamente en la posición 2.

Clasificación antigua:

  • C07D265/18 C07D 265/00 […] › con heteroátomos unidos directamente en la posición 2.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Portugal, Irlanda, Finlandia.


Fragmento de la descripción:

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La síntesis del inhibidor de transcriptasa inversa (RTI), (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, también conocido como DMP-266 se ha descripto en la Patente US 5.519.021, publicada en 21 de mayo de 1996 y la correspondiente Solicitud de Patente PCT International WO 95/20389, que se publicó el 3 de agosto de 1995. En forma adicional, la síntesis asimétrica de una benzoxazinona enantiomérica por una secuencia de adición de acetilida altamente enantioselectiva y ciclización ha sido descripta por Thompson, et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, así como la publicación PCT, WO 96/37457, que se publicó en 28 de noviembre de 1996.

La preparación de DMP-266 también se describe en EP-A-0582455 (Merck & Co., Inc.) y Thompson et al., Tet. Lett., 36(49), 8937-8940, 1995. Sin embargo, en ninguno de estas citas están los procedimientos de cristalización reproducibles de la presente invención desvelada, ni se describen las formas cristalinas de DMP-266.

El compuesto se cristalizó previamente a partir de un sistema disolvente de heptanotetrahidrofurano (THF). El procedimiento de cristalización requirió el uso de altas temperaturas (aproximadamente 90 °C) para disolver el producto final. Los cristales se formaron por nucleación durante el procedimiento de enfriamiento. Los cristales que se produjeron fueron de la Forma II y se convierten en la Forma I deseada mientras que se secan al vacío a 90 °C. Esta cristalización proporcionó mínima purificación y produjo un material con propiedades físicas inestables. La suspensión del producto final fue extremadamente difícil de mezclar y manipular debido a su alta viscosidad y naturaleza heterogénea.

La presente invención describe un procedimiento para cristalizar (-)-6-cloro-4ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona a partir de un sistema disolvente y anti-disolvente y producir el producto cristalino. La forma cristalina final deseada, Forma I, se puede producir cuando se usa metanol o etanol. La Forma II se aísla de 2-propanol y se puede convertir en la forma cristalina deseada a bajas temperaturas de secado, como mínimo 40 °C.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1.

Diagrama de flujo del procedimiento de cristalización por adición controlada de antidisolvente.

Figura 2.

Diagrama de flujo del procedimiento de cristalización del talón.

Figura 3.

Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma I de (-)-6-cloro-4

ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,

Figura 4.

Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma II de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil

5 4-trifluoroinetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-one.

Figura 5.

Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma III de (-)-6-cloro-4

ciclopropiletilnil-4-trifuorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Figura 6. 10 Curva de DSC para la Forma III de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4

dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona.

Figura 7.

Análisis de TG para la Forma III de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4

dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona.

15 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de:

(1) disolver el compuesto en un disolvente en una relación de aproximadamente 3,0 ml 20 a aproximadamente 10,0 ml de disolvente para 1 gramo del compuesto;

(2) filtrar la solución del compuesto para extraer cualquier materia particulada;

(3) añadir el anti-disolvente a la solución agitada a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora para alcanzar el punto de saturación de la solución que contiene el compuesto; (4) añadir a la solución una carga de semilla sólida de la Forma I, Forma II o Forma III del compuesto en la cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 por ciento en peso para formar una suspensión;

(5) moler la suspensión para reducir el espesor de la suspensión;

(6) añadir el agua restante para alcanzar la composición de disolvente deseada de 30 aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % y moler la suspensión según sea

necesario durante la adición;

(7) enfriar lentamente la suspensión a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C;

(8) envejecer durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas hasta que la concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio;

(9) moler la suspensión, según sea necesario, para reducir el espesor de la suspensión;

(10) filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino;

(11) lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5-10 ml agua por gramo del compuesto; y

(12) secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida de sequedad sea inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando se usan la semilla de la Forma III y un disolvente diferente de 2-propanol, para producir de otro modo la Forma I.

El procedimiento de cristalización con anti-disolvente controlado mencionado anteriormente en el que el disolvente se define como alcohol, en el que alcohol es un alcanol– (C1-C6) de cadena lineal o ramificada. Una realización preferida de los solventes útiles del procedimiento de cristalización con anti-disolvente controlado es alcanol–( C1-C6), tal como, metanol, etanol, y 2-propanol. El alcohol preferido es 2-propanol.

El alcohol preferido es 2-propanol por razones relacionadas con la obtención de formas cristalinas estables. Si bien se ha mostrado que los sistemas de metanol y disolvente metanol son capaces de producir la estructura cristalina de la Forma I deseada, una ligera contaminación de los cristales de la Forma III en una suspensión de cristalización en estos sistemas pueden convertir la suspensión completa para que contenga exclusivamente los cristales de la Forma III, que son relativamente difíciles de convertir en la estructura de la Forma I deseada. Cualquier estructura cristalina conocida de este compuesto colocado en un sistema disolvente 2-propanol – agua de aproximadamente el 25 % al 35 % (v/v) ha mostrado convertirse rápidamente en la estructura cristalina de la Forma II, que se puede convertir fácilmente en la estructura cristalina de la Forma I deseada durante el secado.

El anti-disolvente mencionado anteriormente se define como un disolvente en el que el compuesto tiene solubilidad limitada. En el presente procedimiento, el anti-disolvente preferido es agua.

La temperatura de la solución durante la adición del anti-disolvente (Etapa 3) fue aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. La temperatura de la suspensión es

aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C, y preferiblemente a aproximadamente 10 °C. La temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada (Etapa 12) es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C, y preferiblemente aproximadamente 40 °C 5 a aproximadamente 60 °C.

El sistema disolvente (disolvente más anti-disolvente) usado varió de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % de relación del volumen de disolvente al volumen de anti– disolvente (v/v). El volumen total del sistema disolvente que varía de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 ml del sistema disolvente por gramo del compuesto. La relación de volumen del volumen de disolvente al anti-disolvente para los sistemas disolventes seleccionados es la siguiente: 1) un sistema disolvente etanol–agua es aproximadamente una relación v/v del 30 % a aproximadamente el 40 % etanol a agua; 2) un sistema disolvente metanol–agua es una relación v/v de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 % metanol a agua; y 3) un sistema disolvente 2-propanol–agua es una relación v/v de

15 aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 %...

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de: 5 (1) disolver el compuesto en un disolvente en una relación de aproximadamente 3,0 ml a aproximadamente 10,0 ml de disolvente a 1 gramo del compuesto;

(2) filtrar la solución del compuesto para eliminar cualquier material particulado;

(3) añadir un anti–disolvente a la solución agitada a temperatura ambiente durante un

período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora para alcanzar el punto 10 de saturación de la solución que contiene el compuesto;

(4) añadir a la solución una carga de semilla sólida de la Forma I, Forma II o Forma III del compuesto en la cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 por ciento en peso para formar una suspensión, en la que la Forma I

se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D

15 cristalográficos de 14,5, 8,5, 8,0, 7,2, 6,7, 6,2, 5,2, 4,6, 4,4, 4,2 y 3,6 Angstroms, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D cristalográficos de 24,3, 13,9, 8,0, 6,9, 6,6, 5,5, 4,6, 4,5, 4,3, 4,2, 3,9, 3,6, 3,4, 3,3 y 3,2 Angstroms, y la Forma III

se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D 20 cristalográficos de 12,2, 8,1, 6,4, 6,1, 4,7, 4,3, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2 y 3,0 Angstroms;

(5) moler la suspensión para reducir el espesor de la suspensión;

(6) añadir el anti–disolvente restante para alcanzar la composición de disolvente

deseada de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % y moler la suspensión 25 según sea necesario durante la adición;

(7) enfriar lentamente la suspensión a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C;

(8) envejecer durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas hasta que la

concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio; 30 (9) moler la suspensión, según sea necesario, para reducir el espesor de la suspensión;

(10) filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino;

(11) lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de la cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5–10 ml agua por gramo de compuesto; y

(12) secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida de sequedad es inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando se usan la semilla de la Forma III y un disolvente diferente del 2–propanol, de lo contrario para producir la Forma I.

2. El procedimiento mencionado en la reivindicación 1 en el que el disolvente se define como alcohol (C1-C6).

3. El procedimiento mencionado en la reivindicación 2 en el que el anti–disolvente se define como agua.

4. El procedimiento mencionado en la reivindicación 1 en el que la temperatura durante la adición del anti–disolvente (Etapa 3) es aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.

5. El procedimiento mencionado en la reivindicación 2 en el que la temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada (Etapa 12) es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C.

6. El procedimiento mencionado en la reivindicación 3 en el que la relación del volumen del disolvente al anti–disolvente usada es aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %.

7. El procedimiento mencionado en la reivindicación 6 en el que el alcohol (C1–C6) se selecciona de metanol, etanol y 2–propanol.

8. El procedimiento mencionado en la reivindicación 7 en el que el alcohol (C1–C6) es 2– propanol.

9. El procedimiento mencionado en la reivindicación 7 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente etanol a agua de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 %.

10. El procedimiento mencionado en la reivindicación 6 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente metanol a agua de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 %.

11. El procedimiento mencionado en la reivindicación 3 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua

de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 %.

12. El procedimiento mencionado en la reivindicación 8 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 15 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua de aproximadamente el 30 %.

13. Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas:

(1) mezclar aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % en peso de la Forma I, Forma II o Forma III de la cantidad final de (–)–6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluorometi– 1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona en la relación v/v deseada del disolvente al anti– disolvente a aproximadamente 20 °C para formar un talón;

(2) añadir la solución del disolvente y (–)–6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluorometil– 1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona, y anti–disolvente al talón simultáneamente a tasas constantes durante aproximadamente 6 horas manteniendo la relación v/v del disolvente al anti–disolvente;

(3) moler la suspensión durante la adición para reducir el espesor de la suspensión;

(4) enfriar la suspensión a aproximadamente 10 °C durante aproximadamente 3 horas y

envejecer la suspensión hasta que la concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio; 20 (5) filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino;

(6) lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5 ml a aproximadamente 10 ml de agua por gramo del compuesto; y (7) secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida por sequedad es inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando la Forma III se mezcla y se usa un disolvente diferente de propan–2–ol, de lo contrario para obtener la Forma

I. 30 14. El procedimiento mencionado en la reivindicación 13 en el que disolvente se define

como acetonitrilo, dimetil acetamida, dimetil formamida o alcohol.

15. El procedimiento mencionado en la reivindicación 14 en el que el anti–disolvente se define como agua.

16. El procedimiento mencionado en la reivindicación 15 en el que el disolvente alcohol se define como alcohol (C1–C6).

17. El procedimiento mencionado en la reivindicación 14 en el que la temperatura de la solución durante la adición de la solución del compuesto–disolvente/anti–disolvente (Etapa 2) es aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C.

18. El procedimiento mencionado en la reivindicación 14 en el que la temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada (Etapa 7) es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C.

19. El procedimiento mencionado en la reivindicación 16 en el que la relación de volumen a volumen del alcohol a anti–disolvente usada es aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %.

20. El procedimiento mencionado en la reivindicación 19 en el que el disolvente alcohol se selecciona de metanol, metanol y 2–propanol.

21. El procedimiento mencionado en la reivindicación 20 en el que el disolvente es 2– propanol.

22. El procedimiento mencionado en la reivindicación 20 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente etanol a agua de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 %.

23. El procedimiento mencionado en la reivindicación 20 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente metanol a agua de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 %.

24. El procedimiento mencionado en la reivindicación 21 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 %.

25. El procedimiento mencionado en la reivindicación 21 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 15 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua de aproximadamente el 30 %.

26. Un procedimiento para la cristalización de la Forma II de (–)–6–cloro–4– ciclopropiletinil–4–trifluorometil–1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona, que comprende: disolver (–)–6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluorometil–1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona en 2–propanol;

añadir agua para obtener un 25 % a 35 % de relación de volumen a volumen de 5 disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua para iniciar la cristalización; y aislar la Forma II cristalina.

27. Un procedimiento para obtener la Forma I cristalina de (–)–6–cloro–4– ciclopropiletinil–4–trifluorometil–1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona, que comprende: disolver (–)–6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluorometil–1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona

10 en 2–propanol; añadir agua para obtener un 25 % a 35 % de relación de volumen a volumen de

disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua para iniciar la cristalización; aislar la Forma II cristalina; y convertir la Forma II en la Forma I por secado.


 

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