INHIBIDORES DE CINESINA MITÓTICA, Y SUS MÉTODOS DE USO.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de cinesinas mitóticas, en particular la cinesina mitótica KSP, a composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y a métodos para preparar estos inhibidores. Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar inhibiendo mitosis, incluyendo enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardíaca, trastornos inmunitarios, infecciones fúngicas, e inflamación. Descripción del estado de la técnica Entre los agentes terapéuticos usados para tratar cáncer están los taxanos y alcaloides de la vinca, que actúan sobre los microtúbulos. Los microtúbulos son los elementos estructurales primarios del huso mitótico, el cual es responsable de la distribución de copias duplicadas del genoma a cada una de las dos células hijas que resultan de la división celular. Se supone que la interrupción del huso mitótico por estos fármacos da como resultado la inhibición de la división de células cancerosas, y la inducción de la muerte de células cancerosas. Sin embargo, los microtúbulos forman otros tipos de estructuras celulares, incluyendo vías para el transporte intracelular en procesos nerviosos. Debido a que los fármacos tales como taxanos y alcaloides de la vinca no se dirigen específicamente a los husos mitóticos, tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Las mejoras en la especificidad de los agentes usados para tratar cáncer es de considerable interés, en parte debido a los beneficios terapéuticos mejorados que se obtendrían si se pudiesen reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, las mejoras drásticas en el tratamiento de cáncer se han asociado con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Los ejemplos incluyen no sólo los taxanos, sino también la clase de camptotecinas de inhibidores de topoisomerasa I. Desde ambas de estas perspectivas, las cinesinas mitóticas son dianas atractivas para nuevos agentes contra el cáncer. Las cinesinas mitóticas son enzimas esenciales para el ensamblaje y función del huso mitótico, pero generalmente no son parte de otras estructuras microtubulares tales como procesos nerviosos. Las cinesinas mitóticas desempeñan papeles esenciales durante todas las fases de la mitosis. Estas enzimas son motores moleculares que transforman la energía liberada por la hidrólisis de ATP en fuerza mecánica, que conduce el movimiento direccional de las cargas celulares a lo largo de los microtúbulos. El dominio catalítico suficiente para esta tarea es una estructura compacta de aproximadamente 340 aminoácidos. Durante la mitosis, las cinesinas organizan microtúbulos en la estructura bipolar que es el huso mitótico. Las cinesinas median el movimiento de los cromosomas a lo largo de los microtúbulos del huso, así como cambios estructurales en el huso mitótico asociados con fases específicas de la mitosis. La perturbación experimental de la función de las cinesinas mitóticas provocan malformación o disfunción del huso mitótico, dando frecuentemente como resultado la detención del ciclo celular y la muerte celular. Entre las cinesinas mitóticas identificadas se encuentra la proteína del huso cinesina (KSP). KSP pertenece a una subfamilia de cinesinas conservadas de manera evolutiva de motores microtubulares dirigidos hacia el extremo más que se ensamblan en homotetrámeros bipolares que consisten en homodímeros antiparalelos. Durante la mitosis, KSP se asocia con microtúbulos del uso mitótico. La microinyección de anticuerpos dirigidos contra KSP en células humanas evita la separación de polos del huso durante la prometafase, dando lugar a husos monopolares, y produciendo la detención mitótica y la inducción de la muerte celular programada. KSP y cinesinas relacionadas en otros organismos no humanos agrupan microtúbulos antiparalelos y los deslizan unos con respecto a los otros, forzando así a que los polos del huso se separaren. KSP también puede mediar en el alargamiento del huso en la anafase B y el enfoque de los microtúbulos en el polo del huso. KSP humana (también denominada HsEg5) se ha descrito (Blangy, et al., Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galtio, et al., J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J. Bio. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead y Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC, 274:18925-31 (1999); números de acceso de GenBank: X85137, NM004523 y U37426), y se ha descrito un fragmento del gen de KP (TRIP5) (Lee, et al., Mol. Endocrinol., 9:243-54 (1995); número de acceso de GenBank. L40372). Se han dado a conocer homólogos de KSP de Xenopus (Eg5), así como K-LP61 F/KRP 130 de Drosophilia. Recientemente, se han descrito inhibidores de pequeñas moléculas de KSP: Mayer, et al., Science, 286:971-4 (1999); Maliga, et al., Chemistry and Biology, 9:989-96 (2002) Sakowicz, et al., Cancer Research 64:3276-80 (2004); Yan, et al., J. Mol. Biol. 335:547-554 (2004); Coleman, et al., Expert Opin. Ther. Patents 14(12):1659-67 (2004); Cox, et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 15:2041-5 (2005); Gartner, et al., ChemBioChem 6:1173-7 (2005); Bergnes, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:127-45 (2005); y en las Publicaciones PCT n os WO 00/130.768, WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO 2 E05819172 28-10-2011   03/049.527, WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/051854, WO 03/39460, WO 03/079.973, WO 03/088.903, WO 03/094.839, WO 03/097.053, WO 03/099.211, WO 03/099.286, WO 03/103.575, WO 03/105.855, WO 03/106.426, WO 04/032.840, WO 04/034.879, WO 04/037.171, WO 04/039.774, WO 04/055.008, WO 04/058.148, WO 04/058.700, WO 04/064.741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO ops/035512, WO 05/017190, WO 05/018547, y WO 05/019206. Las cinesinas mitóticas son dianas atractivas para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos mitóticos. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, métodos y composiciones útiles en la inhibición de la cinesina mitótica KSP. Sumario de la invención Esta invención proporciona compuestos que son útiles para tratar enfermedades que se pueden tratar inhibiendo la mitosis. En particular, un aspecto de esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos que inhiben cinesinas mitóticas, y en particular la cinesina mitótica KSP. Tales compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición del ensamblaje y/o función de estructuras microtubulares, incluyendo el huso mitótico. En general, la invención se refiere a compuestos según se reivindica en la reivindicación 1. Por tanto, un aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula III y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R, R 1 , Ar 1 y Ar 2 son como se definen aquí. Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de Fórmula IV y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo, en la que R, R a , Ar 1 , Ar 2 y R a , R x y R y son como se definen en la reivindicación 9. También se describen métodos para obtener compuestos de Fórmulas III-IV. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos que modulan la formación del huso mitótico, que comprenden compuestos de Fórmulas III-IV, y sus solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos escindibles in vivo. En un aspecto adicional, la presente invención describe un método para tratar enfermedades que se pueden tratar bloqueando o inhibiendo la mitosis en un ser humano o animal, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III-IV, o un solvato, enantiómero resuelto, diastereómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar mediante administración de compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, dolnecias de crecimiento celular anormal o indeseado, tales como, pero sin limitarse a, enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardíaca, trastornos inmunitarios, enfermedad infecciosa, infecciones fúngicas o 3 E05819172 28-10-2011   de otros eucariotas, enfermedades inflamatorias, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino,... [Seguir leyendo]

y solvatos, enantiómeros resueltos, diastereómeros, mezclas racémicas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R es Z-NR 2 R 3 ; R 1 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilo de C3-C12, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, -OR 3 , -NR 4 OR 5 , CR b (=NOR c ), C(=O)R a , o -NR 4 R 5 , en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)OR d , -NR b SO2R d , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , -OC(=O)R a , - OCH2C(=O)OR a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , -C(=O)NR a R b , -NR a R b , -NR c C(=O)NR a R b , - NR c C(NCN)NR a R b , -OR a , -OP(=O)(OR a )2, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembrosalquilo de C1-3, heterociclilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; Ar 1 y Ar 2 son independientemente fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dicho fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, ciano, nitro, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, OR a , -O(C=O)OR d , - OP(=O)(OR a )(OR a ), NR a R b , -NR b SO2R d , -SO2NR a R, SR 6 , SOR 6 , SO2R 6 , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , -OC(=O)R a , - OCH2C(=O)OR a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , -C(=O)NR a R b y -NR c C(=O)NR a R b ; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina, sulfona y terc-butilglicina, y un dipéptido, en el que dichos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos; R 4 y R 5 son independientemente H, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3- 8 miembros saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)OR d , -NR b SO2R d , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , - OC(=O)R a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , -C(=O)NR a R b , -NR a R b , -NR c C(=O)NR a R b , -NR c C(NCN)NR a R b , - OR a , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5- 7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, o R 4 y R 5 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además de los heteroátomos a los que R 4 y R 5 están unidos, seleccionado de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - O(C=O)OR d , -NR b SO2R a , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , -OC(=O)R a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , - 97   C(=O)NR a R b , -NR a R b , -NR c C(=O)NR a R b , -NR c C(NCN)NR a R b , -OR a , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; R 6 es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, heteroalquilo de C1-C12, heteroalquenilo de C1-C12, heteroalquinilo de C1-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, fenilo o heteroarilo de 5-7 miembros, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)OR d , - NR b SO2R d , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , -OC(=O)R a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , -C(=O)NR a R b , - NR a R b , -NR c C(=O)NR a R b , -NR c C(NCN)NR a R b , -OR a , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2- C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; R a es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3- C12 saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, fenilo, arilalquilo, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3 saturado o parcialmente insaturado, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo o heteroarilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)OR h , - NR f SO2R h , -SO2NR e R f , -C(=O)R e , -C(=O)OR e ,- OC(=O)R e , -NR f C(=O)OR h , -NR f C(=O)R e , -C(=O)NR e R f , - NR e R f , -NR g C(=O)NR e R f , -NR c C(NCN)NR e R f , -OR e , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; R b , R c , R f y R g son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10, o R a y R b , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R a y R b , seleccionado de N, O y S; R d y R h son independientemente trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, fenilo, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; R e es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3- C12 saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilo de C3-C12-alquilo de C1-3, fenilo, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; y Z es alquileno que tiene de 1 a 6 carbonos, o alquenileno o alquinileno, teniendo cada uno de 2 a 6 carbonos, en el que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)OR d , -NR b SO2R d , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , - C(=O)OR a , -OC(=O)R a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R e , -C(=O)NR a R b , -NR a R b , -NR c C(=O)NR a R b , -OR a , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 es -NR 4 OR 5 . 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R 4 y R 5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1- C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado, y heteroarilo de 5-7 miembros. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, O-alquilo de C1-C10, OR a , fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, CR b (=NOR c ), o C(=O)R a , en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de OR a , NR a R b , halógeno, cicloalquilo de C3-C12, alquilo de C1-C10, fenilo y CF3. 98   5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar 1 es fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar 1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, OR a , NR a R b , NO2, CN, C(=O)OR a , alquilo de C1-C10, y CF3. 7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que Ar 2 es fenilo, tienilo, imidazolilo, piridilo o pirazolilo sustituido o no sustituido. 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que Ar 1 y Ar 2 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, OR a , NR a R b , NO2, CN, C(=O)OR a , alquilo de C1-C10, y CF3. 9. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula en la que: R x y R y son independientemente H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado o fenilo, en el que dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo (con la condición de que no esté sustituido en dicho fenilo), halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -O(C=O)OR d , -NR b SO2R d , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , -OC(=O)R a , - OCH2C(=O)OR a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , -C(=O)NR a R b , -NR a R b , NR c C(=O)NR a R b , -NR c C(NCN)NR a R b , -OR a , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5- 7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterociclilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; o R x y R y , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de C3-C12 saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que dichos anillos carbocíclico y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - O(C=O)OR d , -NR b SO2R d , -SO2NR a R b , -C(=O)R a , -C(=O)OR a , -OC(=O)R a , -NR b C(=O)OR d , -NR b C(=O)R a , - C(=O)NR a R b , -NR a R b , -NR c C(=O)NR 8 R b , -NR c C(NCN)NR a R b , -OR a , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3; o R a y R x , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que puede incluir 1 a 3 heteroátomos adicionales, además del átomo de oxígeno al que está unido dicho R a , seleccionado de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, - O(C=O)OR h , -NR f SO2R h , -SO2NR e R f , -C(=O)R e , -C(=O)OR e , -OC(=O)R e , -NR f C(=O)OR h , -NR f C(=O)R e , - C(=O)NR e R f , -NR e R f , -NR g C(=O)NR e R f , -NR c C(NCN)NR e R f , -OR e , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C12, cicloalquilo de C3-C12, fenilo, heteroarilo de 5-7 miembros, fenilalquilo de C1-C3, heteroarilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros-alquilo de C1-3. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que al menos uno de R x y R y no es H. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que R a es H o alquilo de C1-C10. 12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R x es alquilo de C1-C10. 13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 99     101   102   103   y enantiómeros resueltos y diastereómeros del mismo. 14. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura: y sus sales farmacéuticamente aceptables. 15. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura: y sus sales farmacéuticamente aceptables. 16. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura: 104   y sus sales farmacéuticamente aceptables. 17. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura: y sus sales farmacéuticamente aceptables. 18. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura: y sus sales farmacéuticamente aceptables. 19. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la estructura: y sus sales farmacéuticamente aceptables. 20. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.   21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso como un medicamento. 22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un ser humano o animal que se puede tratar inhibiendo la mitosis. 23. Uso según la reivindicación 21, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno hiperproliferativo. 24. El uso según la reivindicación 22, en el que dicha dolencia de crecimiento celular anormal es cáncer, enfermedad autoinmunitaria, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, o proliferación inducida tras un procedimiento médico. 25. Uso según la reivindicación 21, en el que dicha enfermedad o trastorno es una infección fúngica o de otro eucariota. 106