IMIDAZOLES SUSTITUIDOS Y SU USO COMO PESTICIDAS.

Un compuesto de formula (I): **Fórmula** en la que: R1, R2, R3,

R4, R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y S(O)nR10; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, -alquileno C0-2R7, -alquileno C1-2OR7, -alquileno C1- 2OC(O) R7, -alquileno C1-2OC(O)OR7, -alquileno C0-2C(O)OR7, -alquileno C1-2OC(O)NHR7, -alquileno C1- 2OC(O)NR15R16 y -alquileno C0-2S(O)nR10; en los que cada R7, R15 y R16, cuando sea quimicamente posible, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 y alquileno C1-4 (cicloalquilo C3-6); R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y alquilenofenilo C0-4 pero con la condicion de que R8 y R9 no sean ambos hidrogeno; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, ciano, alquilo C1- 4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada n es independientemente 0; y cada R10 es independientemente alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere a imidazoles que tienen propiedades parasiticidas. Los compuestos de interés son imidazoles sustituidos y, más particularmente, la invención se refiere a 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos.

Existe la necesidad de agentes antiparasitarios mejorados para su uso en mamíferos, incluyendo seres humanos y animales y, en particular, existe la necesidad de insecticidas y acaricidas mejorados. Además, existe la necesidad de productos tópicos mejorados con una administración conveniente y que contengan uno o más de dichos agentes antiparasitarios que pueden usarse para tratar eficazmente ectoparásitos, tales como insectos y acáridos, y particularmente acáridos tales como ácaros y garrapatas. Dichos productos serían particularmente útiles para el tratamiento de animales de compañía, tales como gatos, perros y caballos, y ganado, tal como ganado bovino. Existe igualmente la necesidad de agentes para controlar infestaciones parasitarias en huéspedes animales distintos de mamíferos, incluyendo insectos tales como abejas, que son susceptibles a parásitos tales como ácaros del género Varroa.

Los compuestos actualmente disponibles para tratamiento insecticida y acaricida de animales de compañía y ganado no siempre demuestran una buena actividad, buena velocidad de acción o duración de acción prolongada. La mayoría de los tratamientos contienen productos químicos peligrosos que pueden tener consecuencias graves cuando se usan demasiado frecuentemente o cuando se usan por encima de las cantidades recomendadas. Muchos productos tienen efectos secundarios tóxicos y algunos son letales para gatos cuando se ingieren accidentalmente. No siempre son adecuados para usar como formulación tópica o de unción dorsal puntual, y algunas formulaciones tópicas y de unción dorsal puntual no son ventajosas por efectos secundarios comunes en animales y propietarios. Se recomienda a las personas que aplican estos agentes insecticidas y acaricidas que limiten su exposición a los productos químicos llevando guantes y evitando la inhalación de los vapores químicos. Se han utilizado chapas y collares para mascotas para superar algunos problemas, pero estos son susceptibles de masticarse y, por lo tanto, no son ventajosos ya que el compuesto puede ingerirse por vía oral accidentalmente. Por lo tanto, los tratamientos consiguen actualmente grados variables de éxito dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la toxicidad y el procedimiento de administración. En algunos casos, la toxicidad puede atribuirse a su actividad no selectiva en diversos receptores. Además, se ha demostrado recientemente que algunos agentes actuales se están volviendo ineficaces a medida que los parásitos desarrollan resistencias.

La presente invención supera una o más de las diversas desventajas de, o supone una mejora sobre las propiedades de los compuestos existentes. En particular, la presente invención desarrolla algunos nuevos 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos que demuestran tales propiedades.

El documento WO 01/94318 describe procedimientos para sintetizar bibliotecas de derivados de azol 2-sustituidos complejos y diversos. El documento FR-A-2.681.322 describe el uso de derivados de imidazol como intermedios sintéticos.

Se ha descrito en la técnica anterior que los derivados heterocíclicos tienen actividad insecticida y acaricida contra plagas agrícolas, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 03/092374.

También existen divulgaciones genéricas en la técnica anterior de los derivados heterocíclicos que opcionalmente incluyen 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2005/007188 describe una estructura genérica que opcionalmente incluye 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos por la inhibición de la eclosión de un huevo de ectoparásito; la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 2004/103959 describe una estructura genérica que opcionalmente incluye 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos para usar como agentes antibacterianos; las publicaciones de solicitudes de patente internacional nº WO 01/00586 y WO 99/28300 describen ambas una estructura genérica que opcionalmente incluye 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos y desvela su actividad adrenérgica; y la patente de los Estados Unidos US 6.103.733 describe una estructura genérica que opcionalmente incluye 2-bencil imidazoles alfa-sustituidos para aumentar los niveles de colesterol HDL y sérico en sangre. Sin embargo, ninguna de las de la presente técnica anterior ejemplifica ningún 2-bencil imidazol alfasustituido, ni la técnica anterior indica que dichos compuestos serían útiles contra un espectro de parásitos relevante para animales de compañía y ganado o contra la variedad de fases de ciclo de vida de ectoparásitos.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es superar una o más de las diversas desventajas de, o mejorar las propiedades de compuestos conocidos. En particular, un objetivo de la invención es desarrollar algunos nuevos imidazoles 2-bencil sustituidos alfa-sustituidos. Un objetivo adicional es que dichos nuevos compuestos tengan la misma o una actividad mejorada en comparación con los compuestos de la técnica anterior contra parásitos. Otro objetivo de la presente invención es desarrollar compuesto que tengan un perfil de toxicidad similar o disminuido en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Otro objetivo más es desarrollar compuesto que demuestren selectividad por el receptor octopaminérgico, un neurotransmisor de invertebrados conocido, sobre el receptor adrenérgico de animales ubicuo. Además, un objetivo de la invención es reducir la exposición tanto de seres humanos como de animales al tratamiento mediante compuestos en desarrollo que pueden dosificarse como una aplicación tópica o de unción dorsal puntual de volumen reducido. Los compuestos de la presente invención tienen especialmente buena capacidad para controlar artrópodos, como se muestra por los resultados de ensayos que demuestran su potencia y eficacia. En particular, los compuestos de la presente invención son activos contra garrapatas y son capaces de impedir que las garrapatas se prendan a y se alimenten del animal huésped. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar compuesto que tengan buena velocidad de acción en comparación con los de la técnica anterior y, por lo tanto, una eficacia mejorada contra la transmisión de enfermedades transmitidas por garrapatas.

También es deseable que los compuestos de la presente invención tuvieran una o más de la misma o una duración de acción mejorada, un perfil farmacocinético mejorado, una seguridad aumentada, una persistencia aumentada, una solubilidad mejorada u otras propiedades fisicoquímicas y de formulación mejoradas, tales como una buena

10 extensión después de la aplicación tópica en comparación con los de la técnica anterior.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo 15 C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y S(O)nR10;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilen C0-2-R7, -alquilen C1-2-OR7, -alquilen C1-2OC(O)OR7, -alquilen C0-2-C(O)OR7, -alquilen C1-2-OC(O)NHR7, -alquilen-C1-2-OC(O)NR16R16 y -alquilen C0-2S(O)nR10;

en la que cada R7, R15 y R16, cuando sea posible químicamente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquileno C1-4(cicloalquilo C3-6); R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y alquilenofenilo C0-4 pero con la condición de que R8 y R9 no sean ambos hidrógeno;

R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C14, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; 25 cada n es independiente; y cada R10 es independientemente alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

30 en la que: R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y S(O)nR10; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquileno C0-2R7, -alquileno C1-2OR7, -alquileno C12OC(O) R7, -alquileno C1-2OC(O)OR7, -alquileno C0-2C(O)OR7, -alquileno C1-2OC(O)NHR7, -alquileno C12OC(O)NR15R16 y -alquileno C0-2S(O)nR10; en los que cada R7, R15 y R16, cuando sea químicamente posible, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y alquileno C1-4 (cicloalquilo C3-6); R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y alquilenofenilo C0-4 pero con la condición de que R8 y R9 no sean ambos hidrógeno; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, alquilo C14, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada n es independientemente 0; y cada R10 es independientemente alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con al reivindicación 1, en el que R1 y R2 son metilo y R3, R4, y R5 son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquileno C0-2R7 y -alquileno C1-2OC(O)R7.

4. Un compuesto de acuerdo con al reivindicación 3, en el que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, 2,2-dimetilpropioniloximetilo, propioniloximetilo, 3-ciclopentilpropioniloximetilo, 3-metilbutiriloximetilo, heptanoiloximatilo, butiriloximetilo, pentanoiloximetilo, ciclopropilmetilo, metilo, ciclopropilmetiloxicarboniloximetilo, 3metilbutoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, ciclobutoxicarboniloximetilo, etilo, metoximetilo, isobutoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R8 es metilo y R9 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R11 y R12 son los dos hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol; 2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol; 2-[(1R)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol; pivalato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; pivalato de {2-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; pivalato de {2-[(1R)-1-(2,3-dimetilfenl)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; propionato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; 3-metilbutanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; butirato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; 3-ciclopentilpropanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; heptanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; pentanoato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo; 2-{1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-imidazol; 2-[1-(2,5-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol;

2-[1-(4-cloro-3-metilfenil)etil]-1H-imidazol; 2-[1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol; 1-(ciclopropilmetil)-2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol; 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-metil-1H-imidazol; {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilcarbonato de ciclopropilmetilo 3-metilbutilcarbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-il}metilo isopropilcarbonato de {2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1Himidazol-1-il}metilo 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-etil-1H-imidazol 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1-(metoximetil)-1H-imidazol 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de isobutilo 2-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol-1-carboxilato de isopropilo 2-[1-(3-metilfenil)etil]-1H-imidazol

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica, veterinaria o agrícola que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo adecuado.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéutica, veterinaria o agrícolamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento parasiticida para seres humanos, agrícola, insectos o animales.

10. Una combinación de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y otro agente farmacológicamente activo.

11. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para tratar una infestación parasitaria en un animal huésped.

12. Un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de una infestación parasitaria en un animal huésped.

13. El uso de la reivindicación 11, o del compuesto de la reivindicación 12, en el que el animal huésped es un mamífero, un ave o un pez, y el parásito es un insecto o acárido.

14. El uso de la reivindicación 11, o el compuesto de la reivindicación 12, en el que el animal huésped es un insecto y el parásito es un acárido.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para controlar una infestación por insectos o acáridos en un lugar.

16. Un compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el control de una infestación por insectos o acáridos en un lugar.

17. El uso de la reivindicación 14 o del compuesto de la reivindicación 16, en el que el lugar es distinto de un animal huésped.