Un compuesto que tiene Fórmula II: **Fórmula** o un enantiómero,

un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R2es independientemente H, halógeno, ciano, NO2 , OR5 ; NR6 R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es O, S, SO, o SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; n es 0 a 4 si W y X son ambos C, 0 a 3 si uno de X o W es N y de 0 a 2 si X y W son ambos N; R3, R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 es piridinona, piridilo, piridilo-N-óxido, o pirazolilo opcionalmente sustituidos, a condición de que (a) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido con hidroxi ni con metoxi; A se selecciona de una de las siguientes:**Fórmula** en las que D es S u O; m es 0 a 6; R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NR30R31 , OR32, CO2R33, , SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; R28y R29 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; y R30, R31, R32, R33y R36 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad a tenor del Título 35 § 119 (e) de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos números: 60/564.842, presentada el 23 de abril de 2004, y 60/639.178, presentada el 23 de diciembre de 2004.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad tirosina quinasa de proteínas de receptores de factores de crecimiento tales como c-Met, haciéndoles de este modo útiles como agentes anticancerígenos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son también útiles en el tratamiento de enfermedades, aparte del cáncer, que están asociadas con rutas de transducción de señales que operan a través de funcionamiento de factor de crecimiento y de receptores antiangiogénicos tales como c-Met.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula II como se describe a continuación que son útiles en el tratamiento de cáncer.

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que: cada R2 es independientemente H, halógeno, ciano, NO2, OR5 ; NR6R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,

cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es O, S, SO, o SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; n es 0 a4 siW y Xson ambos C, 0 a 3siuno de XoW es Ny 0 a 2si XyW sonambos N; R3, R5, R6 y R7se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,

alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 es opcionalmente piridinona sustituida, piridilo, piridil-N-óxido, o pirazolilo, con la condición de que

(a) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido tanto con hidroxi como con metoxi; A se selecciona a partir de una de las siguientes:

**(Ver fórmula)**

en las que D es S uO; m es 0a6; R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 están independientemente seleccionados de H, halógeno,

NR30R31, OR32, CO2R33, SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

R28y R29 están independientemente seleccionados de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; R30, R31, R32, R33 y R36 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido.

Descripción de la divulgación

La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmulas I y II definidos en el presente documento, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento de cáncer, entendiéndose que los compuestos de acuerdo con la Fórmula II con las definiciones del sustituyente anteriores y según se definen en la reivindicación 1 y en composiciones y procedimientos que emplean tales compuestos, son las realizaciones de acuerdo con la presente invención.

El término "alquilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un radical alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se defina otra cosa. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo está un grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Un grupo alquilo sustituido con otro grupo alquilo se refiere también como un "grupo alquilo ramificado". Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Sustituyentes ejemplares incluyen pero no se limitan a uno o más de los grupos siguientes: alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -CN, arilo, heteroarilo, halo (tal como F, C1, Bar, I), haloalquilo (tales como CCl3 o CF3), hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, -COOH, -COOR, -C(O)R, -OCOR, amino, carbamoil(-NHCOOR-o -OCONHR-), urea (-NHCONHR-) o tiol (-SH).

El término "alquenilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo también pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes ejemplares para grupos alquenilo incluyen aquellos enumerados anteriormente para grupos alquilo.

El término "alquinilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Grupos alquinilo también pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Sustituyentes ejemplares para grupos alquinilo incluyen aquellos enumerados anteriormente para grupos alquilo.

Los números en el subíndice después del símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo "alquilo C1-6" quiere decir una cadena de carbonos lineal o ramificada saturada que tiene de uno a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo y n-hexilo. Dependiendo del contexto, "alquilo C1-6" se puede referir también a alquileno C1-6 que une por puente dos grupos; ejemplos que incluyen propano-1,3-diilo, butano-1,4diilo, 2-metil-butano-1,4-diilo, etc. "Alquenilo C2-6" quiere decir una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a seis átomos de carbono; ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo. Dependiendo del contexto, "Alquenilo C2-6" se puede referir también a alquenodiilo C2-6 que forma puentes entre dos grupos; los ejemplos incluyen etileno-1,2-diil(vinileno), 2metil-2-buteno-1,4-diilo, 2-hexeno-1,6-diilo, etc. "Alquinilo C2-6" quiere decir una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y hexinilo.

El término "cicloalquilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo es una especie de alquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre átomos de carbono. Ello puede contener de 1 a 4 anillos. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, etc. Los grupos cicloalquilo puede estar sustituido en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los grupos siguientes: halógeno, tal como F, Br, o Cl, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente para grupos alquilo.

Los términos "alcoxi" o "alquiltio" en el presente documento solos o como parte de otro grupo denotan un grupo alquilo como se describe anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.

El término "alquiloxicarbonilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo indica un grupo alcoxi unido a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo está representado por la fórmula: -C(O)OR, donde el grupo R es un grupo alquilo lineal o ramificado C1-6, cicloalquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R2es independientemente H, halógeno, ciano, NO2 , OR5 ; NR6 R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,

cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es O, S, SO, o SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; n es 0 a4 siW y Xson ambos C, 0 a 3siuno de XoW es Ny de 0 a2 si XyW sonambos N; R3, R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo

sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 es piridinona, piridilo, piridilo-N-óxido, o pirazolilo opcionalmente sustituidos, a condición de que

(a) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido con hidroxi ni con metoxi; A se selecciona de una de las siguientes:

**(Ver fórmula)**

en las que D es S u O; m es 0a6;

R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NR30R31 , OR32, CO2R33, , SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

R28y R29 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; y

R30, R31, R32, R33y R36 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,

alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 es alquilo C1 a C4, halógeno, o haloalquilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R4 está sustituido con oxígeno, fenilo, alquilo C1 a C4, o halógeno.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es O.

5

10

15

20

25

30

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es una piridina o pirimidina opcionalmente sustituida.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el sustituyente es alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno,

R39R40 R41 R42

cicloalquilo, heterocicloalquilo, -NR39COR40 , -NR39C (O)2R40 , o -NR41R42 , en el que , y son independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que A es una solución en piridina sustituida con -NR41R42 , NR39COR40, halógeno o alquiloC1 a C4.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho alquilo C1 a C4 está sustituido con hidroxi, hidroxialquilamino, alquilamino, aminoalquilamino, o heteroarilalquilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R41 y R42 son cada uno independientemente, H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo o bencilo y R39 es H y R40 es metilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la piridina está sustituida con un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3, o CH2CONH2; piridina, o piperazina.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que A es pirimidina sustituida con -NR41R42, o -NR39CO2R40 .

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que R41 y R42 son H o metilo y R39 y R40 son independientemente H o alquilo.

13. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene Fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es halo o H; R3 es H; R4 es pirazol opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, una piridinona opcionalmente sustituida o una piridina-N-óxido; y A es:

**(Ver fórmula)**

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que R4 es una piridinona opcionalmente sustituida o una piridina-N-óxido.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un valor de CI50 de menos de aproximadamente 1,0 µM.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene Fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que A es

**(Ver fórmula)**

en las que

5 R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y están independientemente seleccionados de H, halógeno, NR30R31, OR32 , CO2R33, SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

R28 R29

y están seleccionados independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo 10 sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8

átomos; R30, R31, R32, R33 y R36 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;

15 nes0a4; m es 0 a6; D es S uO; R2 es haloo H;

R3 es H; y 20 R4 está opcionalmente sustituido por pirazol, piridilo, piridinona, o piridina-N-óxido.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en terapia en el tratamiento del cáncer.